编者按：第28届亚太肝病学会年会(APASL 2019)于2月20-24日在菲律宾马尼拉召开。在此期间，上海交通大学医学院附属新华医院范建高教授先后应邀作“How do you treat non-obese or lean NAFLD”和“NAFLD and cardiovascular morbidity”的大会报告。范建高教授团队的2位研究生获得大会颁发的青年研究者奖，并作大会论文报告。此外，范建高教授团队还带来3份会议壁报。这些研究深入分析了亚洲国家非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）的流行病学及组织病理学特征，并从肠道菌群代谢产物、血清脂质组分等全新角度探讨了NAFLD的发病机制与干预靶点。

 

研究一  肠道菌群代谢产物吲哚丙酸改善肠道菌群失调及抑制内毒素渗漏，减轻高脂高胆固醇饮食诱导的非酒精性脂肪性肝炎肠道菌群代谢产物介导肠肝对话，在非酒精性脂肪性肝炎（NASH）的发生发展中发挥了重要作用，但其功能及作用机制尚欠明确。博士生赵泽华在高脂高胆固醇饮食诱导的大鼠模型中，探究了肠道菌群代谢产物吲哚丙酸对NASH的干预作用。

 

研究者针对高脂高胆固醇饮食诱导的大鼠NASH模型，进行为期8周的吲哚丙酸干预。结果显示，吲哚丙酸能够部分逆转肠道菌群紊乱，恢复回肠上皮的正常形态，增强肠屏障功能，使血液中的肠源性内毒素水平显著降低。此外，吲哚丙酸还可有效改善血清酶学指标；减轻肝脏脂肪变、小叶炎症及纤维化，降低SAF病理评分。体外研究证实，采用吲哚丙酸预处理巨噬细胞，能够显著抑制炎症信号通路活化和促炎细胞因子表达，并呈剂量依赖效应。

 

因此，肠道菌群代谢产物吲哚丙酸在NASH的疾病进程中发挥保护作用。其作用机制涉及恢复肠道微环境稳态、改善肠道屏障功能、减少内毒素入血和抑制内毒素诱导的炎症反应等。该研究为以肠道菌群代谢产物为靶点进行NASH防治提供了新的思路。

 

摘要标题：Indole-3-Propionic Acid Inhibits Gut Dysbiosis and Endotoxin Leakage to Attenuate Steatohepatitis in Rats（摘要编号：277）

 

研究二   肠道菌群代谢产物脱氧胆酸通过刺激线粒体氧应激，抑制肝细胞的增殖活力高脂饮食诱导的NAFLD与肠道菌群紊乱有关。前期证据显示，人体胆汁酸的主要成分——胆酸（CA）在肠道内被菌群代谢为疏水性产物脱氧胆酸（DCA）。而DCA通过其疏水作用与细胞器的膜结构亲和，具有较强的细胞损伤作用。

 

为探究胆汁酸相关肠菌代谢产物对NAFLD的可能影响，硕士生王金枝采用高脂条件培养基诱导肝细胞脂肪变性，并给予外源DCA刺激。结果显示，DCA对肝细胞脂肪变性程度并无明显影响。然而，受DCA刺激的脂变肝细胞出现线粒体膜电位显著降低，呼吸链受损。由此导致细胞内活性氧水平升高，丙二醛等过氧化产物增多。最终引起肝细胞的增殖抑制。这一作用具有较强的剂量依赖性。

 

上述结果提示脂肪变性后的肝细胞对肠道菌群有害代谢产物DCA的敏感性增高。DCA可能促进脂肪变相关的线粒体去极化和氧化应激，并通过损害肝细胞增殖功能来抑制肝脏的损伤修复反应。

 

摘要标题：Gut microbial metabolite, deoxycholic acid, induces proliferative inhibition in hepatocyte with steatosis via stimulation of mitochondrial oxidative stress（摘要编号：226）
 

 

研究三   亚洲国家NAFLD的严重程度及其预测因素

 

在NAFLD患者中，肝纤维化是肝病相关死亡的最强预测指标。但亚洲国家NAFLD患者的肝纤维化发生率以及与显著或进展性肝纤维化相关的预测因素，二者均有待明确。

 

孙超医生分析了来自5个中心，经过肝活检和FibroScan证实的206例成年亚洲NAFLD患者。分析结果显示，患显著肝纤维化（F2-4）、进展性肝纤维化（F3-4）的患者比例分别达到32%（65/206）和19%（40/206）。体质量指数（BMI）、AST、AST/ALT比值、空腹血糖、糖化血红蛋白A1c、肝脏硬度均与显著或进展性肝纤维化的发生相关。多因素分析还证实，糖尿病、BMI、AST、AST/ALT比值、低血小板数量可作为显著或进展性肝纤维化的独立预测因素。

 

因此，NAFLD患者如果存在糖尿病，出现BMI、AST、AST/ALT比值增高或者血小板计数减少，较易发生显著肝纤维化或进展性肝纤维化。针对上述患者需要进行密切随访和治疗，避免进展为肝硬化。

 

摘要标题：Severity of NAFLD across Asian countries and predictors of severe disease（摘要编号：709）
 

 

研究四   代谢综合征组分与NAFLD患者组织学病变程度的相关性代谢综合征（MetS）及其组分与NAFLD密切相关。NAFLD合并MetS的患者发生肝脏组织学进展的风险较高。

 

为揭示各MetS组分对NAFLD组织学病变的影响，杨蕊旭医生分析了来自5个中心，经过肝活检证实的206例NAFLD患者。结果发现，血脂异常与肝脂肪变加重显著相关（P=0.033），同时NAFLD合并2型糖尿病（T2DM）的患者发生非酒精性脂肪性肝炎（NASH，P=0.017）和显著肝纤维化的比例增高（P=0.000）。无论既往有无T2DM，基线时空腹血糖增高（≥5.6 mmol/L）与NASH和显著肝纤维化的发生均显著相关（P=0.000）。

 

分析结果显示，MetS组分中血脂异常与NAFLD患者的肝脂肪变存在密切联系。则T2DM以及血糖控制对NASH和显著肝纤维化的影响更为显著。

 

摘要标题：Association between the components of metabolic syndrome and histological severities in patients with non-alcoholic fatty liver disease（摘要编号：729）

 

研究五   抑制神经酰胺从头合成可改善高脂饮食诱导的NASH，并恢复肝细胞自噬功能目前发现，神经酰胺可能影响胰岛素抵抗、氧化应激、炎症及凋亡，从而对NASH发挥调控作用。

 

杨蕊旭医生采用多球壳菌素灌胃，抑制NASH模型大鼠的神经酰胺从头合成。结果显示，抑制神经酰胺合成可降低体重，改善肝酶和血脂指标，减轻肝脂肪变、小叶内炎症及气球样变。利用体内外模型进行的机制研究表明，神经酰胺合成减少能够有效改善肝细胞脂肪酸代谢，恢复LC-3 II、p62等自噬关键基因的表达水平。

 

上述发现证实了神经酰胺在NASH发病机制中的重要作用，为通过调控自噬干预NASH提供了新的途径。

 

摘要标题：Inhibition of ceramide de novo synthesis alleviates high-fat diet induced nonalcoholic steatohepatitis in rat and resume impaired autophagy function（摘要编号：661）