编者按：处于HBeAg阳性慢性感染阶段或免疫耐受阶段的慢性HBV感染者是否需要治疗是一个仍有争议的话题。在第28届亚太肝病学会年会（APASL2019）的继续教育环节，美国肝病学会前主席、美国密歇根大学教授、著名肝病学家Anna Lok分析了相关理论，列举了有关证据，并给出了她对这一问题的意见。现将主要内容整理如下，以飨读者。

 

HBV的慢性感染是世界范围内的严重公共卫生问题。当前针对HBV治疗的目标主要包括：①实现对HBV复制的持续抑制，达到血清HBV DNA不可检、HBeAg血清学转换，甚至HBsAg血清学转换；②减轻肝脏炎症损伤；③逆转肝纤维化；④防止肝硬化、肝衰竭及肝细胞癌（HCC）。理论上，所有的慢性HBV感染患者均是潜在的需要治疗人群，因此对于感染HBV的患者而言，问题不在于哪些人需要治疗，而在于什么时候开始治疗。目前不推荐治疗的患者在将来可能都需要治疗，例如HBV复制状态改变或肝病活动，或有了更为安全有效的新型治疗方法。

 

免疫耐受期是慢性HBV感染的一种特殊状态，EASL指南将免疫耐受状态的定义为高HBsAg水平、HBeAg阳性，HBV DNA＞107IU/ML，ALT正常且无肝病或轻微肝病表现。在抗HBV治疗的指证把握上，主流指南的意见大致相同。对于处于免疫耐受期的患者，AASLD及EASL指南均推荐不进行抗HBV治疗，而是每3~6个月监测ALT及HBV DNA，每6~12个月监测HBeAg。但是，也有少部分学者对此提出了疑义。

 

少数：支持在免疫耐受期进行抗HBV治疗

 

首先，HBeAg及高HBV DNA载量持续存在与肝硬化、HCC及肝病相关病死风险增高相关。既往已有研究显示，高HBV DNA载量与HCC风险升高存在显著的相关性，基线高HBV DNA水平患者（HBV DNA≥10 6copies/mL）（n=627）在未接受规范抗病毒治疗情况下，随访12年发生HCC的累积风险高达14.9%。

 

其次，早期治疗可能获得更好的收益。在HBV DNA大量整合入肝细胞基因组前抑制HBV DNA复制，降低肝脏损伤及恶变可能。而且如果HBV复制得到抑制，针对HBV的免疫应答能够恢复。

 

再次，获得HBeAg血清学转换越晚，患者发生肝硬化及HCC的风险越高。有研究显示，＞40岁后才获得HBeAg血清学转换的患者随访15年发生肝硬化的概率高达42.9%，发生HCC的概率高达7.7%。且未接受治疗的免疫耐受患者随访10年发生HCC的概率也显著高于接受治疗免疫耐受患者。

 

多数：处于免疫耐受期的患者不需要抗HBV治疗，而仅需监测随访，再寻找更为适当的抗HBV治疗时机。

 

免疫耐受期无需抗HBV治疗的原因主要包括以下几点：

 

①HBV DNA处于高复制状态，大部分HBV DNA已整合到肝细胞中；

 

②大多数患者仅有轻微的肝脏炎症/纤维化；

 

③处于免疫耐受期的患者随访10年发生肝硬化及HCC的概率极低；

 

④存在自发HBeAg血清学转换及持续缓解的可能；

 

⑤对IFN及核苷（酸）类似物的治疗应答弱。

 

但要注意，部分特殊患者即使处于HBV感染的免疫耐受期，仍需抗HBV治疗，包括：年龄＞40岁、妊娠或需要免疫抑制治疗的患者。

 

相关的研究证据方面，如针对免疫耐受患者肝组织活检情况的研究显示，48名在5年内仍处于免疫耐受期的HBV感染者接受了两次肝组织活检，5年后的结果与基线结果相比，仅有3名患者纤维化分期增高，还有4名分期降低，41名没有变化。这提示，处于免疫耐受期的患者仅有轻微的肝纤维化程度，且肝病没有明显进展。

 

另一项研究纳入了240名免疫耐受期患者的研究也显示，平均随访10.5年（3~20年），获得自发性HBeAg血清学转换的概率为85%，在获得HBeAg血清学转换后肝炎再激活的概率仅为2.2%/年。10年后的肝硬化发生率为1.5%，没有HCC发生。由于自发性HBeAg清除的发生，随着年龄增加HBeAg阳性率呈下降趋势。

 

另一项针对中国台湾地区人群的研究纳入了104名HBeAg阳性儿童（男性56例/女性48例），平均年龄为7.2岁（0.6~15.0岁），83名（79.8%）发生自发性HBeAg血清学转换，出现的中位时间为23.7年（14.5~33.3），如果ALT＞30U/L，可能性更高。上述结果也支持处于免疫耐受期的患者存在自发HbeAg血清学清除及持续缓解的可能。

 

处于免疫耐受期的患者对IFN及核苷（酸）类似物的治疗应答较弱，治疗效果不佳也是支持临床暂不进行抗HBV治疗的重要因素。来自HBRN队列研究的结果显示，处于免疫耐受期的患者对HBV的免疫应答显著减弱，且ALT＜2×ULN的HBeAg阳性患者对IFN的应答更弱，ALT处于1.3~2×ULN之间的HBeAg阳性患者对恩替卡韦的应答也降低。使用TDF+恩曲他滨或单用TDF治疗HBeAg+、HBV DNA≥8 log10 copies/mL且ALT正常的患者，随访4年，在停药后所有患者均出现了复发。

 

HBRN研究使用了ETV序贯PEG-IFN+ETV的方案治疗免疫耐受的儿童及成人。在儿童患者队列中，随访至96周，ALT一直处于正常范围，血清HBeAg及HBsAg水平较基线并无显著改变，HBV DNA载量在治疗48周后出现下降，但停药后又逐渐回到基线水平。成人队列中，HBV DNA载量也在治疗48周后出现下降，但停药后也逐渐回到基线水平。在到达治疗终点时，儿童患者中仅有2名（3%）出现HBeAg血清学转换及HBV DNA≤1000 IU/mL，成人患者中仅有1名（4%）发生HBeAg血清学转换及HBV DNA≤1000 IU/mL。这一结果提示了免疫耐受期抗HBV治疗并不能获得较为满意的疗效。

 

虽然Zhu等的一项开放标签随机对照研究得出了相反的结果，显示免疫耐受期儿童抗HBV治疗后可获得较好的疗效。48周、72周及96周的HBV DNA低于检测下限的比例为54.4%、67.4%和73.9%，.HBeAg血清学转换率为4.4%、21.7%和32.6%，HBsAg清除率为6.5%、19.6%和21.7%。但这项研究为开放标签，且样本量较小（n=46），不足以完全说明免疫耐受期抗HBV治疗的长期疗效。

 

Lok教授最后总结认为，除部分特殊情况患者外，针对免疫耐受期的患者，在现有治疗手段下，不应给予抗病毒治疗。