编者按：各种慢性肝脏疾病可进展至肝硬化，临床显著门静脉高压（CSPH），定义为肝静脉压力梯度（HVPG）≥10 mmHg，是肝硬化失代偿的主要动因。以降低门静脉压力为目标的治疗即成为预防肝硬化失代偿的重要手段。非选择性β受体阻滞剂（NSBB）用于门静脉高压的治疗已有四十年，在第28届亚太肝病学会年会（APASL2019）上，前任美国肝病学会主席、美国耶鲁大学医学院Guadalupe Garcia-Tsao教授发表State-of-the-Art主题演讲，回顾梳理了该领域这四十年来的重要证据和新的认识。演讲的主要内容整理如下。

 

非选择性β-受体阻滞剂（NSBB）为门静脉高压症的主要治疗

 

大约40年前，临床研究表明非选择性β-受体阻滞剂（NSBB）可以降低门静脉压力。法国一项小型随机试验纳入18例曾经发生过食管静脉曲张出血的患者，应用普萘洛尔治疗期间，患者的HVPG由18 mmHg显著降低至13.5 mmHg，而应用安慰剂治疗期间，HVPG维持不变，仍然为19 mmHg。研究人员认为，普萘洛尔降低HVPG的效应“可能是由于减少心输出量，从而减少内脏血流的结果”。从此，NSBB成为门静脉高压的主要治疗。

 

NSBB可通过阻断β1受体减少心脏输出量，同时通过阻断β2受体改善机体的高动力循环状态，从而减少门脉血流，使门静脉压力降低。Tsao教授于1986年发表的一项研究表明，普萘洛尔通过NSBB的β1受体阻滞效应，使心率减慢，与HVPG下降之间并无相关性。

 

与普萘洛尔相比，另外一种NSBB卡维地洛除了β1和β2受体阻滞作用之外，还具有α1受体阻滞作用，具有扩张血管的额外效应。2014年发表的一项荟萃分析比较了卡维地洛和普萘洛尔用于肝硬化门静脉高压的血流动力学效应，用药后短时间内（60~90 min）、长期用药后（治疗7~90天后）以及总体评估，卡维地洛和普萘洛尔相比，使HVPG下降的总平均加权差分别为-7.70、-6.81和-7.24 mmHg，表明卡维地洛降低门静脉压力的效果显著优于普萘洛尔。

 

NSBB用于预防静脉曲张出血的研究证据和指南建议

 

对于伴有CSPH的代偿期肝硬化患者，治疗目的为预防腹水、食管静脉曲张出血或肝性脑病等临床失代偿并发症的发生，NSBB治疗具有显著的预防效果。最近一项随机对照试验纳入无食管静脉曲张或较小静脉曲张的CSPH患者，随访3年，应用NSBB与安慰剂治疗相比，可以显著降低失代偿的发生率（分别为16%和27%，P=0.041），NSBB所预防的失代偿事件主要为腹水。

 

对于CSPH且有食管静脉曲张的患者，治疗目的为预防静脉曲张出血以及腹水或肝性脑病等其他失代偿事件。1999年发表的一项系统评价表明，随访2年，应用NSBB治疗与对照相比，所有食管静脉曲张（11项试验，包括600例对照组患者和590例NSBB治疗组患者）、较大食管静脉曲张（8项试验，包括411例对照组患者和400例NSBB治疗组患者）和较小食管静脉曲张（3项试验，包括100例对照组患者和91例NSBB治疗组患者）的首次出血率分别由25%降至15%、30%降至14%和7%降至2%（首次出血率绝对差异分别为-10%、-16%和-5%）。可见，NSBB治疗可以有效预防食管静脉曲张首次出血。

 

Poynard等1991年发表于N Eng J Med杂志上的一项分析纳入了4项随机对照试验，包括589例患者。随访2年，应用NSBB治疗与对照相比，无腹水和腹水患者的首次出血率分别由30%降至15%和41%降至27%（P值均为0.002），Child-Pugh评分<8分和≥8分患者的首次出血率分别由28%降至19%和44%降至24%（P值均为0.001）。这说明，患者是否存在腹水以及肝病严重程度如何，并不影响NSBB用于预防静脉曲张首次出血的效果。 

 

Turco等进行的一项荟萃分析（图1）表明，无腹水、未发生过静脉曲张出血的患者应用NSBB治疗，HVPG应答（多数定义为HVPG降至<12 mmHg或自基线下降>20%）者与无应答者相比，可以显著降低腹水、静脉曲张出血或肝性脑病等失代偿事件的发生风险[比值比（OR）为0.28]。

图1. NSBB治疗后取得HVPG应答可显著降低失代偿风险

 

2016年美国肝病研究学会（AASLD）对高风险食管静脉曲张患者的推荐意见：应用NSBB（普萘洛尔、纳多洛尔）、卡维地洛或内镜下曲张静脉套扎术（EVL），预防静脉曲张首次出血；对于应用NSBB或卡维地洛治疗的患者，不需要连续胃镜监测；不推荐NSBB+EVL联合治疗用于预防静脉曲张首次出血。

 

NSBB+EVL联合治疗用于预防静脉曲张再出血的研究证据和指南建议

 

对于发生过食管静脉曲张出血、未发生过其他失代偿事件的患者，治疗目的为预防再出血以及腹水或肝性脑病等其他失代偿事件，NSBB治疗可以有效预防再出血。

 

一项荟萃分析结果表明，应用NSBB、NSBB +单硝酸异山梨酯（ISMN）、内镜下硬化剂治疗或EVL治疗，均可有效预防再出血，而联合应用EVL +药物（NSBB ±硝酸酯类药物）治疗用于预防再出血的效果最佳，显著优于单独应用药物或EVL治疗，应该作为预防再出血的一线治疗（图2）。

图2. 联合应用NSBB+EVL为预防再出血的一线治疗

 

2014年一项系统评价表明，联合应用EVL+药物治疗用于预防再出血的效果显著优于单独应用EVL，然而，与单独应用药物（NSBB+ISMN）治疗相比，联合治疗并未进一步显著降低再出血率。

 

该项系统评价纳入对单独应用EVL和联合应用EVL+药物治疗进行比较的5项研究，包括476例患者，联合治疗可以使总体再出血率显著降低[相对危险度（RR）：0.44]，死亡率也有降低趋势（RR：0.58）；纳入对单独应用药物（NSBB +ISMN）治疗和联合应用EVL+药物治疗进行比较的4项研究，包括409例患者，联合治疗使静脉曲张再出血率降低（P<0.01），但食管溃疡所致的再出血率增加（P=0.01）。总体上，联合治疗组的再出血率有下降趋势（RR：0.76），死亡率无变化（RR：1.24）。因此，联合应用药物（NSBB±ISMN）+EVL治疗可以有效预防再出血，而单独应用药物治疗也是有效的选择方案。

 

2017年发表的一项研究纳入发生过食管静脉曲张出血的肝硬化患者，根据肝硬化的严重度进行分层（Child A级对比B/C级）。研究发现，和单独应用NSBB治疗相比，加用EVL联合治疗并未显著提高患者的生存率，但和单独应用EVL相比，加用NSBB联合治疗可以显著提高Child B/C级患者的生存率（图3）。因此，NSBB是EVL+NSBB联合治疗的必要组分。

图3. NSBB是EVL+NSBB联合治疗的必要组分

 

Turco等进行的一项荟萃分析表明，对于已经发生腹水和静脉曲张出血的失代偿期肝硬化患者，应用NSBB治疗后获得HVPG应答者，与无应答者相比，其难治性腹水、自发性细菌性腹膜炎（SBP）、肝肾综合征（HRS）、再出血或复发性肝性脑病等进一步失代偿事件的发生风险显著降低（OR：0.24），死亡或肝移植的风险也显著降低（OR：0.36）。

 

2016年AASLD对预防复发性静脉曲张出血的推荐意见：

 

对所有患者（有腹水或无腹水）的一线治疗为联合应用NSBB（普萘洛尔或纳多洛尔）+ EVL，NSBB是联合治疗的关键要素，不推荐卡维地洛用于二级预防（尚无随机对照试验）。

 

肝硬化腹水患者应用NSBB治疗的研究证据和指南建议

 

在腹水、肝性脑病等其他并发症的基础上，如果失代偿期肝硬化患者发生静脉曲张出血，则发生进一步失代偿事件的风险显著增加，治疗终点为预防死亡，应用NSBB治疗是否安全有效？

 

最近一项前瞻性队列研究将纳入的肝硬化患者分为轻微PH、CSPH、食管静脉曲张、腹水和难治性腹水等5个预后分期。结果显示，应用NSBB后，1期至5期患者的平均动脉压（MAP）逐步下降，1期至4期患者的心脏指数逐步增加；然而5期患者的心脏指数下降。对于腹水（4期）患者，应用NSBB治疗，可能导致全身血流动力学的危害性恶化（图4）。

图4. 应用NSBB治疗，可能导致腹水患者全身血流动力学的恶化

 

一项巢式病例对照研究表明，对于等待肝移植的患者，应用NSBB治疗增加或降低急性肾损伤（AKI）的发生风险，与患者是否存在腹水有关：腹水患者发生AKI的风险显著增加[风险比（HR）：3.31]，而无腹水患者发生AKI的风险则显著降低（HR：0.19）。

 

一些研究评估了应用NSBB治疗对不同分组肝硬化患者死亡率的影响（图5）。2010和2014年发表的两项研究分别纳入难治性腹水（n=151）和SBP（n=182）患者，中数随访时间分别为8个月和9.6个月，和未应用NSBB的对照组相比，NSBB治疗患者的死亡风险显著增加（校正后的HR分别为2.61和1.64），然而，这两项研究均未考虑到随访期间停用或者开始应用NSBB的患者。但后续的一些研究则显示，NSBB治疗对肝硬化腹水患者的死亡率无显著影响或能降低死亡率。

 

上述得出NSBB治疗使患者死亡风险显著增加结论的两项研究中，NSBB治疗组患者的基线收缩压或MAP显著低于对照组，并且应用NSBB的剂量较大；而得出相反结论的其他几项研究中，NSBB治疗组与对照组患者的基线MAP相似，并且NSBB的应用剂量相对较小。

 

另外一项研究表明，难治性腹水患者应用普萘洛尔治疗，随访至2年时的死亡风险显著降低（HR：0.6，95% CI：0.4~0.9），对患者进行倾向性评分校正后的进一步分析表明，应用普萘洛尔的剂量<160 mg/d，与死亡率降低有关。

 

2016年AASLD对肝硬化患者应用NSBB的推荐意见：

 

对于无腹水的患者，应用普萘洛尔的起始剂量和最大剂量分别为20~40 mg/d和320 mg/d，应用纳多洛尔的起始剂量和最大剂量分别为10~20 mg/d和160 mg/d，应用卡维地洛的起始剂量和最大剂量分别为6.25 mg/d和12.5 mg/d。

 

对于腹水患者，应用普萘洛尔的起始剂量和最大剂量分别减少至10~20 mg/d和160 mg/d，应用纳多洛尔的起始剂量和最大剂量分别为10~20 mg/d和80 mg/d，不推荐应用卡维地洛治疗。如果患者出现收缩压<90 mmHg、低钠血症或AKI，应该减量或停用NSBB。

 

难治性腹水和SBP并非应用NSBB治疗的绝对禁忌证，对于难治性腹水或SBP和严重循环功能障碍（收缩压<90 mmHg、血清钠<130 mmol/L  或HRS）的患者，应该减少NSBB的应用剂量，或者暂时推迟应用，如果循环功能改善，或可再次应用。

 

总结

 

PH是肝硬化失代偿的主要动因，NSBB通过减少血流，使门静脉压力降低，可以预防失代偿的发生。代偿期和失代偿期患者应用NSBB治疗，可以预防静脉曲张首次出血和再出血，治疗后门静脉压力下降与肝硬化进展或死亡的风险降低有关。

 

对于难治性腹水患者，NSBB可能导致肾功能障碍和死亡率增加，该不良效应呈剂量依赖性，表现为MAP的下降。腹水患者应用NSBB治疗时，对应用剂量必须谨慎，存在低血压或AKI时，应该停用NSBB，一旦导致低血压的因素缓解，动脉压恢复到基线水平，再次应用NSBB是安全的。