编者按：据估计，全球有350万~500万1~15岁的青少年儿童慢性丙型肝炎（CHC）患者[1,2]。2017年，欧洲药品管理局（EMA）和美国FDA先后批准使用固定剂量的来迪派韦索磷布韦片（我国上市商品名夏帆宁?）90 mg/400 mg ，每日一次，治疗基因型1、4、5、6型青少年慢性丙型肝炎（12~17岁或体重>35 kg）。来迪派韦索磷布韦片治疗12~17岁青少年CHC患者的适应证也于2018年12月在我国获批[3]。本文带您了解来迪派韦索磷布韦在青少年儿童CHC中的应用数据。

 

慢性HCV感染的青少年儿童需要抗病毒治疗

 

虽然幼童感染HCV后其临床进程缓慢，但青少年感染 HCV后的病程与成人相似，发生慢性肝病相关死亡、肝细胞癌和肝移植的风险增加了26倍。此外，青少年患者将逐渐到达生育年龄，有可能通过垂直传播将HCV传给后代[4]。因此，青少年儿童丙型肝炎患者同样有抗病毒治疗需求。在2019年欧洲肝病学会年会的EASL-WHO联合研讨会上，WHO官员Philippa Easterbrook博士在报告中指出，治疗青少年儿童丙型肝炎的理由包括：特定情况下是重要的感染负担；治疗可减少慢性肝病（肝硬化和肝细胞癌）的发生；减少在家庭内部和学校的青少年之间的水平传播；消除病耻感，避免心理上的后遗症；减少成人期间慢性肝病的管理的经济负担，儿童的相关费用较低；儿童少有合并疾病，依从性和耐受性更好，SVR率更高。

 

美国AASLD指南[5]建议，对于3岁以上青少年儿童CHC患者，如果在其所处年龄阶段有可用的DAA方案，不管疾病严重程度如何，均应治疗，他们可从抗病毒治疗中获益（IB）。欧洲儿科胃肠病学、肝病学和营养协会2018版指南[6]则推荐，所有初治和经治的慢性HCV感染的儿童均考虑治疗（A1）。另外，如果患儿对应的年龄阶段仅有长效干扰素和利巴韦林可用时，可推迟治疗（C1）。

 

聚乙二醇干扰素（PEG-IFN）联合利巴韦林曾是青少年儿童慢性丙型肝炎（CHC）的唯一治疗方案，但由于干扰素不良反应高发以及需要皮下注射，限制了该方案的应用和疗效。来迪派韦索磷布韦的获批为青少年儿童CHC的治疗开启了新的篇章（图1）。

图1. 来迪派韦索磷布韦片在青少年儿童慢性丙型肝炎中的疗效

来迪派韦索磷布韦治疗青少年儿童CHC患者高效、安全

12~17岁

 

支持来迪派韦索磷布韦获得治疗青少年儿童适应证的研究为一项II期开放标签的多中心临床试验（研究 1116）[7]。100例12~17岁的GT-1型HCV感染的儿童接受了来迪派韦索磷布韦治疗12周，患儿的中位年龄为15岁。80%为初治，1例有肝硬化（57例状态不明）。SVR率为98%（2例未取得SVR者为在治疗期间或治疗结束后失访）。治疗期间未见3~4级不良事件，没有出现治疗相关的严重不良事件或因不良事件导致停药。观察到的不良反应与在来迪派韦索磷布韦的成人临床研究中观察到的不良反应一致[3]。

 

在该研究中，索磷布韦、索磷布韦的代谢产物CS-331007以及来迪派韦在青少年人群中的浓度-时间曲线下面积和最大浓度都未超出在成人临床试验中得到的药代动力学等效边界[7]，药物在青少年中的暴露水平与成人类似。

 

另外，在EASL2019上，埃及学者报告[8]，初治和经治的10~17岁CHC患者在接受来迪派韦索磷布韦治疗12周后（若体重小于35 kg，则剂量减半），所有患者均取得了SVR12（100%），且观察到ALT和AST水平显著下降，没有出现需要停药的不良事件。

 

6~11岁

 

2018年末，Journal of Hepatology杂志发表了一项开放标签研究[9]。研究纳入了92名6-11岁患者（88例为GT-1型，2例GT-3型，2例GT-4型），给予来迪派韦索磷布韦 45 mg/200 mg（固定剂量复方片剂每片 22.5 mg/100mg，2片，每日1次）伴或不伴利巴韦林，治疗12或24周。这些患儿78%为初治，2例为肝硬化（55例肝纤维化程度不明）。总的 SVR12 率为99%（91/92；95%CI：94%-100%）。最常见的不良事件为头痛和发热，没有出现与治疗有关的严重不良事件。

 

索磷布韦、GS-331007和 来迪派韦的浓度-时间曲线下面积和最大浓度值均在预定的药代动力学等效性边界（50%~200%）内，与 来迪派韦索磷布韦 II~III期成人试验中的值相当。

 

3~6岁

 

在AASLD2018上，美国学者Schwarz报告[10]，34例3~6岁GT-1/4型慢性感染HCV的儿童（33例为GT-1型）接受来迪派韦 33.75 mg索磷布韦150 mg（体重＜17 kg）或来迪派韦 45 mg/索磷布韦 200 mg（体重≥17 kg），所有患儿均为初治，无肝硬化，疗程为12周。整体SVR4率为97%，无病毒学失败。1例3岁的儿童因1级不良事件停止了治疗。最常见的不良事件为呕吐、发热、咳嗽、流涕和链球菌咽喉炎。同样，按上述剂量应用时，药物在儿童体内的暴露水平与成人相似[11]。

 

当前青少年儿童慢性丙型肝炎治疗的指南推荐

 

上述结果证实了来迪帕韦索磷布韦在青少年儿童慢性丙型肝炎患者中的疗效和安全性，并且支持在12岁以下人群中进一步评估来迪派韦索磷布韦的应用价值。除来迪派韦索磷布韦外，索磷布韦联合利巴韦林在GT-2、3型12岁以上人群中的应用也得到了批准。

 

表1. 12岁以上青少年儿童慢性丙型肝炎治疗的指南推荐

目前，对于12~17岁的青少年儿童慢性丙型肝炎，各大指南推荐的治疗建议如表1，来迪派韦索磷布韦被一致推荐用作GT-1、4、5、6型慢丙肝患儿的治疗。鉴于在指南更新时，12岁以下人群使用DAA的治疗疗效和安全性数据尚不充分，对这个人群目前的建议是推迟治疗或等待可用于该人群的DAA方案获批。或许在不久的将来，12岁以下人群也会被纳入治疗范围。

 

意大利佛罗伦萨大学Meyer儿童医院Giuseppe Indolfixx教授在EASL-WHO联合研讨会上建议，鉴于基于索磷布韦的DAA方案在青少年儿童患者人群中安全、有效，我们的观念应该转变，从治疗疾病前移到治疗感染，建议所有患有慢丙肝的青少年儿童考虑治疗。当前对于12~17岁的慢性感染HCV的青少年儿童，已经有了安全有效的治疗方案，相信随着证据的积累，基于索磷布韦的DAA方案在12岁以下人群中的应用价值也将得到肯定，对青少年儿童丙型肝炎的治疗必将变得更加积极和高效。

 

参考文献（可上下滑动查看）

 

1.EASL. The Polaris Observatory HCV Collaborators. Global prevalence and genotype distribution of hepatitis C virus infection in 2015: a modelling study. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2017; 2: 161–1762.Gower E, Estes C, Blach S, et al. Global epidemiology and genotype distribution of the hepatitis C virus infection. J Hepatol. 2014; 61: S45–S57.

 

3.来迪派韦索磷布韦片（夏帆宁?）说明书

 

4.Christine Hong Ting Yang,  Aparna Goel, Aijaz Ahmed. Clinical utility of ledipasvir/sofosbuvir in the treatment of adolescents and children with hepatitis C. Adole Health Med Ther 2018; 9: 103–110. 5.AASLD, IDSA. HCV guidance: recommendations for testing, managing, and treating hepatitis C. 2018. [cited 2018 Aug 13].

 

6.Indolfi, Giuseppe; Hierro, Loreto; Dezsofi, Antal, et al. Treatment of Chronic Hepatitis C Virus Infection in Children A Position Paper by the Hepatology Committee of European Society of Paediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition. J Pediat Gastroenterol  Nutr. 2018; 66(3): 505–515.

 

7.Balistreri WF, Murray KF, Rosenthal P, et al. The safety and effectiveness of ledipasvir-sofosbuvir in adolescents 12–17 years old with hepatitis C virus genotype 1 infection. Hepatology 2017;66:371–378.

 

8.Ahmed M, Hanno A,  Soraya Hamouda S, et al. Comparison between safety and efficacy of two treatment regimens for pediatric patients with chronic hepatitis C virus: Sofosbuvir/ledipasvir versus sofosbuvir/daclatasvir regimen. EASL2019. THU-113. 9.Murray KF, Balistreri WF, Bansal S, et al. Safety and Efficacy of Ledipasvir-Sofosbuvir With or Without Ribavirin for Chronic Hepatitis C in Children Ages 6-11. Hepatology. 2018; 68(6):2158-2166.

 

10.Schwarz KB, Rosenthal P, Murray KF, et al. Ledipasvir/Sofosbuvir for 12 Weeks Is Safe and Effective in Children 3 to <6 Years Old with Chronic Hepatitis C Virus Infection. AASLD 2018, Oral 184.

 

11.Begley R, Meng A, Massetto B, et al. Pharmacokinetics of Once Daily Sofosbuvir or Ledipasvir/Sofosbuvir in HCV-Infected Pediatrics Aged 3 to <6 Years Old. AASLD 2018, Poster 99812.WHO Guidelines for the care and treatment of persons diagnosed with chronic hepatitis C virus infection. http://www.who.int/hepatitis/publications/hepatitis-c-guidelines-2018/en/