第54届欧洲肝脏研究学会年会（EASL2019）进行中。继空军军医大学第一附属医院西京消化病医院韩国宏教授团队在第一场全体会议上的研究报告后，韩教授团队的另一项口头交流在随后的平行会议“Portal Hypertension - Refining risk stratification and therapy”专题进行。

 

该研究是目前第二个采用临床参数选择研究对象的早期TIPS随机对照试验，结果提示早期TIPS提高了进展期肝硬化急性静脉曲张出血患者生存。韩教授团队此次共有5项研究入选，除两项口头报告外，另有3项研究进行壁报交流。

 

韩者艺教授代表团队作口头报告 

 

食管胃静脉曲张出血是肝硬化门静脉高压致命性的并发症，约50%的患者在诊断肝硬化时存在食管胃静脉曲张（主要为肝功能Child-Pugh B或C级的患者），12%的食管胃静脉曲张患者1年内发生首次出血，每次出血后6周的病死率为15%～20%。

 

急性静脉曲张出血的标准治疗措施是血管活性药物（特利加压素或生长抑素及其类似物）联合诊断时的内镜治疗（最好是内镜套扎），以及尽早预防性使用抗生素。大部分患者经过上述治疗后，出血能够得到有效控制。但20%～30%的患者经上述治疗后，出血仍然不能控制。对于药物和内镜无法控制的出血或者反复发生的出血，经颈内静脉肝内门体分流术（TIPS）的止血率较高（93%～100%），但是其早期病死率仍然没有降低（27%～55%）。

 

后来发现这些药物和内镜治疗失败的患者肝功能较差，对出血的耐受性较差。而每一次出血对其都是一次“打击”，其发生肝性脑病、低血容量休克、脓毒血症、肾功能失常将明显增加。这些接受救命性TIPS治疗的患者，最终不是死于再出血，而是死于多次出血“打击”后的多器官功能衰竭。治疗“治疗失败”最好的办法是预防“治疗失败”的发生。

 

如果早期实施TIPS，控制出血，那么患者死于出血引起的多器官功能衰竭的风险将明显降低。

 

研究背景

 

2004年，Monescillo等首先尝试了早期TIPS治疗策略。他们发现对HVPG≥20 mmHg的患者出血后24 h内实施TIPS（而非标准治疗失败后），较内镜联合药物治疗能够显著降低出血控制失败率（12%对比50%）及6周病死率（35%对比62%）。但是，很多中心不能进行HPVG的测量，特别是对于急性静脉曲张的患者早期测量HVPG就更加困难，因此，该研究结果并没有得到广泛应用。

 

随后，西班牙一项研究发现肝功能也是预测急性出血控制失败的重要因素。对于Child-Pugh A级的患者，出血后6周病死率几乎为零，而Child-Pugh C级的患者，6周病死率高达15%～30%。

 

之后，Garcia-Pagan等的一项欧洲多中心随机对照试验表明, 对肝功能 Child-Pugh B级伴有内镜下有活动性出血或Child-Pugh C级的患者，在入院后72h内行覆膜支架TIPS，与内镜联合药物治疗相比，不仅能降低再出血率，还能提高患者的生存率，并且没有显著增加肝性脑病的风险。

 

但是，该研究的主要观察终点并不是生存，有可能增加统计学上I类错误的风险。并且在随后的观察性研究中，早期TIPS与标准治疗相比并没有明显延长生存。因此，早期TIPS能否延长肝硬化急性静脉出血患者的生存还需要进一步的研究。

 

其次，许多学者认为该研究中存在选择性偏倚，82%的患者从试验中排除了（主要是Child-Pugh A级和Child-Pugh B级不伴有活动性出血的患者），意味着仅有18%的急性静脉曲张出血患者能够从早期TIPS中获益。所以，早期TIPS的生存获益能否推广至更广泛的人群，仍未可知。基于上述原因，我们设计了这项随机对照试验。

 

研究设计

 

从2011年5月至2017年9月，共筛选了373例患者，最终129例进展期肝硬化（Child-Pugh B级与Child-Pugh C级<14分）急性食道胃静脉曲张出血患者按照2：1的比例被随机分配至早期TIPS组（n=84）或内镜联合药物组（n=45）。所有患者在入院时均接受血管活性药物和内镜治疗。

 

TIPS治疗组在入院72小时内行聚四氟乙烯覆膜支架TIPS治疗；内镜联合药物组则继续接受血管活性药物治疗，5天后给予普萘洛尔及内镜套扎预防再出血，在上述治疗措施失败后，再用TIPS作为挽救措施。研究的主要观察终点是无肝移植存活率。

 

研究结果

 

与内镜联合药物治疗组相比，早期TIPS组无移植存活率更高（6周：99%对比84%；1年：86%对比73%；2年：79%对比64%；P=0.039，图A）。在Cox回归分析中调整了肝脏疾病的严重程度后，早期TIPS将2年死亡率或移植的相对风险降低了56%（调整后的风险比：0.44；95%CI：0.22~0.88）。采用竞争风险分析，得到了同样的结果（图B）。

 

此外，在大多数亚组中都显示早期TIPS优于内镜联合药物治疗，没有明显异质性（图C）。并且，早期TIPS降低了控制出血失败或再出血、新发腹水的或原有腹水程度加重的发生率，并且没有增加显性肝性脑病和其他不良事件发生的频率和严重程度。

研究结论

 

在进展期肝硬化急性静脉曲张出血的患者中，与标准治疗（内镜联合药物）相比，早期TIPS提高了无肝移植生存率、降低了控制出血失败及再出血、新发腹水或原有腹水程度加重的发生率，而没有显著增加显性肝性脑病的风险。

 

本研究是目前第二个采用临床参数选择研究对象的早期TIPS随机对照试验。与之前的早期TIPS随机对照试验相比，本研究的优势包括：

 

①以无肝移植生存为主要观察终点，并且显示早期TIPS较标准治疗改善生存，因此本研究的证据强度更高，研究结论更具有说服力。

 

②本研究较之前的研究样本量更大，不仅纳入了Child-Pugh B伴有活动性出血和Child-Pugh C的患者，也纳入了Child-Pugh B不伴有活动性出血的患者。这一点非常重要，因为已有研究显示内镜下有活动性出血不是一个稳健的预后因素。

 

③进行了多因素分析和亚组分析，调整了潜在的混杂因素对结果的可能影响，使结果更准确可靠。

 

致谢

 

衷心感谢参与本研究的所有患者及其家属、医生、临床研究协调员、统计专家与研究生为本研究所作出的贡献。