第54届欧洲肝脏研究学会年会（EASL2019）的平行会议“Hepatitis B/D/E - Clinical aspects”专题中，英国伦敦国王学院医院肝脏研究所Ivana Carey介绍了他们在慢性乙型肝炎（慢乙肝）长期治疗安全停药方面的最新成果：核苷（酸）类似物治疗期间的HBcrAg和HBV pgRNA水平能帮助临床上选择合适的停药时间点（摘要编号：PS-055）。《国际肝病》特邀上海交通大学医学院附属瑞金医院临床病毒研究室张欣欣教授团队对此进行点评。

 

俞晓琦 张欣欣

 

上海交通大学医学院附属瑞金医院临床病毒研究室

 

乙型肝炎病毒（HBV）在患者体内持续复制可以引起不同程度的肝脏炎症，进而导致肝硬化和肝细胞癌等严重肝病的发生发展，对达到治疗指征的患者进行抗病毒治疗能延缓疾病的进展并减少肝脏相关疾病的发病风险。

 

无肝硬化的慢性乙型肝炎患者在长期核苷（酸）类似物抗病毒治疗后达到HBeAg血清学转换，HBV DNA持续低于检测下限后，巩固治疗期间是否能够安全停药一直是临床上颇具争议性的话题。

 

目前有观点认为即使通过长期的核苷（酸）类似物治疗后，绝大多数患者肝细胞中的cccDNA仍不能彻底清除，这也是导致停药后复发率高的主要问题。因此，临床上仍需要寻求一些能够准确提示抗病毒治疗停药后疾病复发风险且便于检测的标志物。

 

研究概述：

 

HBcrAg和HBV pgRNA是两个可反映cccDNA转录活性的血清标志物。该项研究作者的前期研究中分析了15例患者，其中20%在停药后发生了严重的ALT反弹，需要重新开始抗病毒治疗，而这些患者在停药时均能检测到HBcrAg和HBV pgRNA。

 

今年EASL年会上，作者团队比较了核苷（酸）类似物停药前的长期治疗过程中血清HBV DNA、HBsAg、HBcrAg和HBV pgRNA水平的动态变化，据此评估这些指标是否能帮助临床上选择合适的停药时间点。

 

该研究共纳入25名无肝硬化的慢性乙型肝炎患者，中位年龄48岁，64%为男性，平均接受了6.9年的替诺福韦治疗，且至少3年HBV DNA低于检测下限。替诺福韦停药后，所有患者都接受了至少52周的随访。

 

根据停药后ALT的反弹情况将患者分为3组：9名患者未发生ALT反弹，11名患者发生了ALT反弹（即ALT升高＞2×ULN但＜5× ULN），另有5名患者发生了严重的ALT反弹（即ALT升高＞10×ULN，且伴有HBV DNA＞100 000 IU/mL）。

 

在抗病毒治疗基线，治疗第1、2、3年和停药时间点分别检测血清HBV DNA、HBsAg、HBcrAg和HBV pgRNA水平，根据ALT反弹情况在3组患者中进行这些指标的比较。

 

研究结果显示，发生了严重ALT反弹的患者组在初始抗病毒治疗时有着更高的HBV DNA、HBcrAg和HBV pgRNA水平，但HBsAg、ALT水平和肝脏损伤程度较其他2组没有明显差异，在治疗1年后只有HBcrAg和HBV pgRNA两项指标的水平较高，且这种差异直到停药前仍然存在。

 

在核苷（酸）类似物治疗过程中能够检测到HBcrAg和HBV pgRNA的患者比例持续减少，只有发生严重ALT反弹的患者组在停药时仍能够检测到HBcrAg和HBV pgRNA。

 

点评：

 

乙型肝炎病毒感染后患者肝细胞中cccDNA的持续存在是抗病毒治疗停药后疾病复发的主要原因。最新版EASL指南中提及的两项新标志物——HBcrAg和HBV pgRNA，可分别从蛋白层面和核酸水平反映cccDNA的转录活性。

 

在该项研究中，HBcrAg和HBV pgRNA对停药后严重的ALT反弹表现出了良好的预测价值，提示我们在抗病毒治疗过程中密切监测该两项指标对临床决定合适的停药时间点、预测停药后的疾病复发风险、优化慢乙肝患者的治疗策略和临床转归可能具有重要意义。

 

不过，该研究设计患者病例数较少，也没有分析HBeAg血清转换与否对复发是否有影响，还需要进一步深入的研究。