慢性乙型肝炎（慢乙肝）抗病毒治疗的主要目标是防止疾病进展和肝细胞癌（HCC）的发生，从而改善生活质量和延长生存时间[1~3]。核苷（酸）类似物（NA）长期治疗可降低HCC风险，但所用NA不同，未来HCC的风险是否也有不同？去年发表在JAMA Oncology杂志上的韩国学者的文章[4]对这个问题回答“是”，几天前，美国学者EASL2019上报告的研究在亚裔人群中得出了一致的结论[5]，今天，我们来了解中国香港中文大学黄丽虹教授团队在中国人群中的验证情况（LBO-03）[6]。

 

方法

 

该研究使用香港的临床数据分析和报告系统中的数据开展了研究，该系统收录了香港所有公立医院和诊所的住院患者和门诊患者的数据。研究者针对该系统中2008年1月至2018年12月期间首次接受恩替卡韦（ETV）或富马酸替诺福韦二吡呋酯（TDF）治疗至少6个月的成人CHB连续性病例进行了分析，除外治疗前或治疗开始后6个月内发生癌症或进行了肝移植手术的病例。

 

对于缺失的数据用链式方程多重插补（MI）代替，10次迭代后产生20个完整数据集。多重插补处理后使用倾向评分（PS）加权来平衡两个治疗组之间的基线临床特征。使用竞争风险模型来调整竞争死亡风险。

 

研究主要结果

 

共纳入29,123例慢乙肝患者。平均年龄为53.7±13.3岁，18,492例（63.5%）为男性。分别有1227例患者（4.2%）和27,896例患者（95.8%）初始选择TDF和ETV治疗。TDF治疗的患者年龄较小（43.7 vs. 54.1岁），肝硬化比例较低（2.3% vs. 12.6%）。

 

中位随访3.3年，TDF治疗组有9例患者（0.7%）发生HCC，ETV治疗组有1468例患者（5.3%）发生HCC。TDF治疗患者和ETV治疗患者的HCC 5年累积发生率分别为1.3%（95%CI：0.6%-2.6%）和7.5%（95%CI：7.1%-7.9%）（图1）。

 

TDF治疗与ETV治疗相比，可更好地降低HCC发生风险，多重插补前的校正风险比（aHR）为0.46（95%CI：0.23-0.91；P=0.027），多重插补后，经PS加权的HR为0.40（95%CI：0.18-0.86，P=0.019），未经PS加权的aHR为0.34（95%CI：0.18-0.66，P=0.001），也就是说TDF治疗后患者发生HCC的风险与ETV相比，下降了60%（经PS加权）。

图1. TDF和ETV治疗后的HCC累积发病率

 

可见，在香港全地区的慢乙肝患者中，TDF治疗后患者的HCC风险低于ETV治疗。

 

思考

 

NA之间降低HCC风险的作用是否存在差异是目前的热点话题。既往针对ETV与二线NA的多项研究显示，ETV降低HCC风险的作用与二线NA没有差异[7~9]。如REALM研究[7]中，ETV治疗组与非ETV方案治疗组（包括拉米夫定、阿德福韦酯和替比夫定）的长期临床结局事件，如除HCC外的恶性肿瘤，以及包括HCC在内的与HBV有关的肝脏相关疾病进展和全因死亡等，并无显著差异（图2）。最近韩国学者进一步将一线推荐药物中的ETV和TDF 在降低HCC发生风险上进行了比较。


图2. REALM研究中ETV治疗与非ETV（不含TDF）治疗之间的临床终点事件

研究[4]发现，替诺福韦治疗后的HCC发生风险比ETV低38%， 具有显著性差异（P<0.001），图3。在本届EASL上，美国学者报告，亚裔人群中TDF治疗与更低的HCC风险相关，aHR为0.70[5]。本文介绍的香港全区研究结果也得出了与上述研究一致的结论。ETV作为强效低耐药的核苷类药物其降低HCC发生的风险不如核苷酸类似物TDF。

图3. 韩国慢乙肝患者接受替诺福韦或恩替卡韦治疗后的HCC风险

 

参考文献

 

1.Terrault NA, et al. Update on Prevention, Diagnosis, and Treatment and of Chronic Hepatitis B: AASLD 2018 Hepatitis B Guidance. Hepatology. 2018, https://doi.org/10.1002/hep.298002.EASL. EASL 2017 Clinical Practice Guidelines on the management of hepatitis B virus infection. J Hepatol. 2017 Aug;67(2):370-398. 3.中华医学会肝病学分会, 中华医学会感染病学分会. 中国肝脏病杂志（电子版）. 2015, 7(3): 1-18.

 

4.Choi J, Kim HJ, Lee J, et al. Risk of Hepatocellular Carcinoma in Patients Treated With Entecavir vs Tenofovir for Chronic Hepatitis B A Korean Nationwide Cohort Study. JAMA Oncol 2019;5:30–36.

 

5.Gordon SC, Zhou YR, Li J, et al. Effect of treatment of hepatitis B patients with tenofovir disoproxil or entecavir on risk of hepatocellular cancer death in a U.S. Cohort. EASL 2019, LBP-13.1.

 

6.Yip CF, Wong WS, Tse YK, et al. Tenofovir treatment has lower risk of hepatocellular carcinoma than entecavir treatment in patients with chronic hepatitis B. EASL2019. LBO-03

 

7.Hou JL, Zhao W, Lee CH, et al. Prospective, Randomized Assessment of HBV-Associated and Other Clinical Outcome Events During Long-Term Therapy With Entecavir or Other HBV Nucleos(t)ide Analogues in Patients With Chronic HBV Infection. AASLD 2017, Abstract 28.

 

8.Lim YS, Han SB, Heo NY, et al. Mortality, Liver Transplantation, and Hepatocellular Carcinoma Among Patients With Chronic Hepatitis B Treated With Entecavir vs Lamivudine. Gastroenterology 2014;147:152–61

 

9.https://www.ema.europa.eu/en/documents/scientific-discussion/baraclude-epar-scientific-discussion_en.pdf