韩英教授

 

空军军医大学附属第一医院西京消化病医院

 

当地时间4月13日下午，第54届欧洲肝脏研究学会年会（EASL2019）主会场再次成为焦点，今年的八项最新突破性研究在这里完成了口头交流。比利时学者Lena Smets带来了关于熊去氧胆酸（UDCA）应答不佳患者的最新发现：苯扎贝特对奥贝胆酸（OCA）+UDCA的疗效有进一步叠加作用，尤其是在改善胆汁淤积和瘙痒症状方面（摘要编号：LB-05），《国际肝病》特邀空军军医大学附属第一医院西京消化病医院韩英教授对此进行点评。

 

研究概述：

 

血清ALP和胆红素是预测PBC预后的最强因子，OCA联合苯扎贝特是否可以使ALP和胆红素水平同时降低？基于这样的猜想，Lena Smets等进行了研究设计。

 

研究纳入的16例患者来自POISE研究（PBC OCA International Study of Efficacy，PBC OCA国际效益研究），且接受OCA（5或10 mg/d）和/或UCDA治疗4～5年。其中，3例终止OCA治疗的患者2例发生了瘙痒。治疗5年后，11例患者（2男，9女；平均年龄64岁；平均fibroscan值6.8 kPa）开始使用苯扎贝特（Eulitop 400 mg/d）联合OCA+UDCA治疗。2例（2/11）因肌痛终止了苯扎贝特治疗。对瘙痒的疗效评价采用PBC-40问卷。主要终点研究为ALP和胆红素均将至正常水平。

 

结果：OCA治疗6个月后，73%患者ALP降低，64%患者胆红素降低。POISE研究4～5年后，无患者达到主要研究终点（ALP正常：0/11，胆红素正常9/11）。3药联合治疗6个月后，所有患者ALP降低，67%患者胆红素降低，44%患者达到主要研究终点（ALP正常：4/9和胆红素正常8/9）。5/7患者瘙痒评分降低，平均PBC-40评分由6.0将至4.6。

 

研究者得出结论：联合使用OCA和苯扎贝特对PBC患者胆汁淤积和瘙痒症状的改善具有强烈的叠加效应。

 

  点评：

 

熊去氧胆酸（UDCA）是多项指南推荐的唯一一线药物，但仍有约40%患者对UDCA应答不佳，对于UDCA应答欠佳患者的治疗仍是临床急需解决的重要问题。目前主要的二线治疗药物有三类：糖皮质激素类（主要是布地奈德）、奥贝胆酸（OCA）和贝特类（主要为苯扎贝特和非诺贝特）。布地奈德的使用仍有质疑，但越来越多的证据支持其主要用于组织学上表现为界面炎的患者；OCA于2016年被美国FDA批准用于UDCA应答不佳患者的治疗，但应警惕主要不良反应瘙痒；贝特类对血清ALP的改善比较明显。

 

以往研究设计主要是对UDCA应答不佳者联合一种二线药物，进而评价疗效。本研究的亮点在于借助POISE研究的病例优势，结合OCA和苯扎贝特在UDCA应答不佳患者治疗中的优缺点（OCA瘙痒，苯扎贝特降ALP），设计了一个3药联合的方案，发现苯扎贝特对OCA+UDCA的疗效有进一步叠加作用，尤其是在瘙痒、ALP降低更为明显。

 

但该研究的不足在于：3药联合治疗的观察时间较短，仅为6个月；其次，2/11的患者因肌痛（苯扎贝特的主要不良反应）终止了研究；再者，OCA为法尼基衍生物X受体（FXR）激动剂，苯扎贝特为过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR）激动剂，二者同时且长期使用对机体代谢（尤其是胆汁酸代谢）、免疫等生物学活动是否会产生不良影响？