刘立伟 翻译，赵新颜 贾继东 审校

 

首都医科大学附属北京友谊医院肝病中心，国家消化系统疾病临床医学研究中心

 

特异质性（不可预测性）药物性肝损伤（Drug induced liver injury, DILI）是肝病医生所面临的最具挑战性的肝脏疾病之一。临床实践所用药物种类繁多，现有的草药和膳食补充剂也具有潜在的肝毒性，其临床和病理表现多种多样，而且目前缺尚乏特异性的生物标志物，这使得DILI的诊断具有很大的不确定性。临床医生需要提高对DILI诊断的意识，并仔细排除其他原因导致的肝病。特异质性肝毒性可以很严重，导致各种特别严重的急性肝衰竭，目前尚无有效治疗方法。

 

2019年欧洲肝脏研究协会（European Association for the Study of the Liver，EASL）临床实践指南总结了当前关于DILI的危险因素、诊断、治疗以及最小化风险策略的相关证据，旨在为肝病医生、普通内科医生及其他专科医生提供指导，以提高对DILI的警惕性、早期发现率并为DILI患者提供合理的治疗方案。现将本指南的主要推荐意见翻译如下：

 

推荐意见

 

1. 人们对草药制剂和膳食补充剂（HDS）等替代医学药物潜在肝毒性的意识正在逐渐增强。

 

指南推荐：医生可以认为草药和膳食补充剂是导致肝损伤的潜在致病因素。推荐级别C；证据：4级（病例分析）

 

2. 危险因素：

 

2.1 宿主相关危险因素

 

2.1.1严重药物不良反应（ADR）发生率随着年龄的增长而增加。

 

指南声明：年龄可能是决定DILI易感性的因素，其重要性仅次于特定药物，并且与DILI的临床类型相关。证据：从2级研究（前瞻性队列研究）和4级研究（病例分析）推论

 

2.1.2一般来说，女性是DILI的高风险人群。

 

指南声明：

 

①女性可能是发生某些特定药物所致DILI的危险因素。证据：4级（病例分析）

 

②女性发生药物所致急性肝衰竭的风险可能更大。证据：从2b级研究（回顾性队列研究）推论

 

2.1.3种族对药物反应的影响主要归因于不同种族人群中单核苷酸多态性（SNPs）的差异。

 

指南声明：种族应被视为DILI的危险因素。证据：从1级研究（初始队列）推论、

 

2.1.4与年龄类似，饮酒也被纳入CIOMS（国际医学科学组织理事会）/RUCAM因果关系评估量表的加分项目，但增加DILI易感性的饮酒量尚未得到界定。

 

指南声明：经常饮酒是异烟肼、甲氨蝶呤和氟烷等特定药物相关DILI的促进因素。证据：4级（病例分析）

 

2.1.5其他并存疾病，促进了DILI的发生发展，如药物相关性脂肪肝（drug-associated fatty liver disease, DAFLD）、慢性肝病。

 

指南声明：

 

①代谢综合征组分（译者注：如超重、肥胖、高血压及血脂异常等）应被认为是影响他莫昔芬和（或）甲氨蝶呤所致DAFLD的发生及其严重程度的危险因素。证据：1b级和2b级研究（RCT和个体队列研究）

 

②慢性乙型和丙型肝炎可被认为是抗HIV和抗TB治疗相关DILI的危险因素。证据：2a级研究（基于队列研究的系统综述）

 

2.2 药物相关危险因素：用药剂量、药物的肝脏代谢、疏水性、伴随用药及药物-药物相互作用、特殊的化学集团。

 

指南声明：无论何种药物，如果其每日剂量为>100 mg、主要在肝脏中经细胞色素酶P450代谢、可产生活性代谢物、对线粒体和胆盐输出泵（BSEP）功能有双重抑制作用，则可能具有导致DILI的危险性。在药物研发阶段，建议使用预测算法和特定的临床前期试验来筛查其导致DILI的可能性。证据：2c级研究（从结局研究及机制研究中推论）

 

3. 诊断和因果评估

 

3.1 DILI临床分型R值：ALT/ULN÷ALP/ULN。

 

指南推荐：根据可获得的与临床事件相关的第一次实验室检查结果中肝酶升高模式，可将DILI区分为肝细胞型、胆汁淤积型或混合型。推荐级别B；证据：从2级研究（前瞻性队列研究）推论

 

3.2 药物诱导的自身免疫性肝炎（Autoimmune hepatitis, AIH），具有特发性AIH的诸多特征，应详细评估。

 

指南推荐：

 

①对于疑似药物诱导AIH者应进行详细评估，并尽可能包括因果关系、血清学、基因检测及肝脏活组织检查。推荐级别B；证据：从2级研究推论（验证性队列研究）

 

②对于正在接受皮质类固醇治疗的疑似药物诱导AIH患者，一旦肝损害消失，应停止治疗，并给予进行密切监测。推荐级别B；证据：2a级研究（回顾性队列研究）

 

3.3 与肿瘤免疫治疗相关的肝损伤。

 

指南声明：免疫检查点抑制剂（Immune checkpoint Inhibitors, ICIs）可在相当比例的患者中诱导免疫性肝毒性，CTLA-4抑制剂（ipilimumab）的肝毒性大于PD-L1制剂（nivolumab），联合疗法的风险更大。证据：1a级研究（基于同质性队列研究的系统综述）

 

指南推荐：如果临床和病理分析显示DILI足够严重，则建议由包括肝病医生在内的多学科团队共同决定是否应用糖皮质激素治疗ICIs相关免疫性肝炎。推荐等级C；证据：从2级研究推论（个别队列研究）

 

3.4药物引起的继发性硬化性胆管炎应与胆道缺血性损伤相鉴别。

 

指南推荐：当胆汁淤积型DILI恢复慢且MRCP或ERCP显示胆道系统特征性改变时，可考虑诊断为药物诱导的继发性硬化性胆管炎。推荐等级C；证据：从2级研究推论（回顾性队列研究）

 

3.5肝活检诊断的肉芽肿性肝炎部分与药物相关。

 

指南推荐：在诊断与药物相关的肉芽肿性肝炎时，建议由专家评估肝脏组织学，并需排除特定感染、炎症和免疫所导致的肉芽肿性肝炎。推荐等级D；证据：5级（专家意见）

 

3.6药物导致的急性脂肪肝，即“瑞氏综合征”（Reye’ s syndrome），见于使用水杨酸盐治疗的儿童，目前发病率已显著降低。其肝脏的组织学特征为肝细胞微泡性脂肪变性和糖原缺乏。

 

指南推荐：可根据暴露于已知可干扰线粒体功能的药物后出现的独特临床病理特征，来识别药物诱导的急性脂肪肝。推荐等级C；证据：2级研究（回顾性队列研究）

 

3.7 DAFLD个别药物与脂肪肝之间的关联强度取决于某些特定药物。

 

指南推荐：某些特定的药物如胺碘酮、甲氨蝶呤、他莫昔芬和化疗药物5-氟尿嘧啶及伊立替康，应被视为脂肪肝的危险因素，应权衡继续治疗的获益与肝损伤进展的风险来决定是否继续用药。推荐等级B；证据：由1级研究推论（RCT和初始队列研究）

 

3.8某些特定的药物可损伤肝窦和门静脉内皮细胞，引起结节性再生性增生和肝窦梗阻综合征。

 

指南推荐：某些特定药物被认为是结节性再生性增生的可能危险因素，如果情况允许，建议停用相关药物。推荐等级D；证据：由4级研究的推论（非结论性病例分析）

 

3.9肝脏肿瘤亦是DILI的一种特殊损伤模式。

 

指南声明：

 

①口服避孕药可能是肝腺瘤发生的危险因素。证据：一致性2级研究（回顾性队列研究）

 

②雄激素和雄激素类固醇，特别是用于治疗骨髓衰竭时，被认为是诱发肝脏肿瘤的可能危险因素。证据：5级证据（非结论性病例报道）

 

指南推荐：如果可能，建议停药，并继续监测直到腺瘤消退或采取有效治疗。推荐等级D；证据：不一致的4级证据（病例分析）

 

3.10实验室相关检查。

 

指南推荐：

 

①ALT、ALP和TBL是评价DILI肝损伤和肝功能障碍的标准指标。在诊断DILI时，如果ALT无法获取，AST可代替ALT用于计算损伤模式，但GGT作为ALP的替代指标可靠性较差。推荐等级C；证据：从2b级研究推论（参考标准明确的探索性队列研究）

 

②DILI发病后第二个月TBL和ALP仍持续升高，应作为慢性DILI的标志。推荐级别B；证据：1b级研究（个体初始队列研究）

 

3.11排除其他病因实验室检查。

 

指南推荐：建议对疑似DILI患者检测HCV-RNA和HEV IgM（HEV-RNA），以排除急性丙型肝炎和/或戊型肝炎，特别是在那些与疑似致病药物临床特征不符和/或转氨酶水平较高的患者。推荐等级C；证据：由2级研究推论（回顾性队列研究）

 

3.12影像学检查。

 

指南推荐：对所有怀疑DILI的患者都应进行腹部超声检查，并根据临床具体情况决定是否进行其他影像学检查。推荐等级B；证据：2a级研究（同质性回顾性队列研究）

 

3.13肝脏组织学活检

 

指南推荐：

 

①在对疑似DILI患者进行诊断时，可以考虑肝活检，因为肝组织学可以提供支持DILI或发现其他病因的信息。推荐级别D；证据：5级（专家意见）

 

②对于疑似DILI患者，当血清学提示AIH的可能性时，可进行肝活检。推荐等级C；证据：4级研究（病例对照研究，非独立参考标准）

 

③当疑似DILI患者病情进展或停用相关药物后无缓解时，可考虑肝活检，因为肝组织学可提供预后信息以指导临床治疗。推荐级别C；证据：4级（病例系列分析）

 

3.14因果关系评估与量表

 

指南推荐：CIOMS量表（译者注：亦称RUCAM量表）可用于评估因果关系，能够指导对疑似DILI患者进行系统和客观评估。推荐级别C；证据：来自2b级研究推断（具有良好参考标准的探索性队列研究）

 

3.15再激发和复发的DILI。

 

指南声明：在临床实践中，意外再激发导致的再发DILI比初发DILI的死亡/肝移植风险更高。证据：2b级研究（具有良好参考标准的外推性队列研究）

 

指南推荐：

 

①在临床实践中，除非临床情况需要，不提倡人为的重新应用该药物，因为它可能导致更严重的肝损伤。推荐等级C。证据：4级（病例系列分析）

 

②然而，对于抗肿瘤和抗TB治疗来说，初次发生肝损伤恢复后再次谨慎应用被认为是合理的，因为它们通常不会导致再次出现严重的肝损伤。推荐等级B；证据：1b级研究（以良好的参考标准验证的队列研究）

 

3.16基因检测。

 

指南推荐：

 

①如果基因测试有助于患者的诊断和治疗，HLA基因分型可用于某些特定的临床情况。推荐等级B；证据：由1级研究推论（验证性高质量病例对照研究）。

 

②HLA基因分型有助于支持某些特定药物所致DILI的诊断，也可用于区分DILI和AIH。在推荐HLA基因分型常规应用于临床之前，尚需进一步验证。推荐等级D；证据：5级（基于第一原则的专家意见）

 

3.17新型生物标志物。

 

指南声明：应验证新型生物标志物，以利于早期识别特异质DILI和判断其预后。证据：由2c级研究推论（机制研究和结果研究）

 

3.18  DILI诊断流程图

 

4. 预后和自然病史。

 

指南声明：在少数患者DILI可进展为慢性肝病，这应被认为是特异质性DILI的潜在后果。证据：一致性2级研究（队列研究和结局研究）

 

5. 治疗

 

5.1指南推荐：短期应用考来烯胺可缩短少数特定药物如来氟米特和特比萘芬所致肝毒性的病程。推荐等级C；证据：4级（病例分析，个案报道）

 

5.2指南推荐：肉碱可用于改善丙戊酸钠所致肝损伤的病程。推荐等级C；证据：4级（病例分析，个案报道）

 

5.3指南推荐：N-乙酰半胱氨酸（NAC）对减轻除扑热息痛以外其他药物所导致肝损伤的作用还有待证实。推荐等级D；证据：非结论性4级研究（病例分析，个案报道）

 

5.4指南推荐：熊去氧胆酸（UDCA）对减轻DILI肝损伤严重程度的证据尚需进一步证实。推荐等级D；证据：非结论性4级研究（病例分析，个案报道）

 

5.5药物诱导的急性肝衰竭（ALF）的管理。

 

指南推荐：

 

①对于药物诱导的ALF，应考虑肝移植作为治疗方案。推荐等级B；证据：一致的2级研究（随访良好的队列研究）

 

②成人特异质性药物诱导的ALF，应在病程早期接受NAC治疗（昏迷I-II级）。推荐等级B；证据：由1b研究推论（个体RCT）

 

③在特异质性DILI，常规使用皮质类固醇的疗效尚未得到证实。推荐等级C；证据：4级研究（病例分析和参考标准较差的病例对照研究）

 

6. 指南推荐：

 

①在临床开发过程中，对已知具有DILI倾向的药物，有必要系统监测肝功能试验。对上市后的具有相关风险的药物，应标示可能会出现肝毒性的黑框警告，并需要加强对肝功能试验的监测。推荐等级D；证据：非结论性2b级研究（个体队列研究或随访<80%的RCT）

 

②在临床试验过程中，应考虑采用Hy’ s定律来识别有发生严重DILI风险的患者。FDA推荐的中断或停止研究药物治疗的阈值旨在为药物开发研究提供指南，在应用中可根据具体风险收益评估进行必要的调整。推荐等级B；证据：一致性2b级研究（具有良好参考标准的探索性队列研究）

 

参考文献：

 

[1] Andrade R, Andrade Chair RJ, Aithal GP, et al. EASL Clinical Practice Guidelines: Drug-induced liver injury[J]. J Hepatol. 2019. [Epub ahead of print]