编者按：解放军总医院第五医学中心肝硬化诊疗二中心陈国凤教授、纪冬教授团队近年来针对药物性肝损伤（DILI）开展了回顾性及前瞻性队列研究，取得了引人注目的成绩，研究成果连续两年被欧洲肝脏研究学会年会、亚太肝病研究学会所收录，入选2019年欧洲肝脏研究学会（EASL）年会大会交流的是团队关于建立药物性肝损伤复发风险预测模型的最新研究成果（摘要编号：FRI-085）。《国际肝病》特此邀请陈国凤教授、纪冬教授团队对近年在DILI方面的研究成果进行介绍。

 

纪冬  陈国凤 王春艳 付懿铭 邵清

 

解放军总医院第五医学中心肝硬化诊疗二中心

 

药物性肝损伤（Drug-Induced Liver Injury，DILI）是指由各类处方或非处方的化学药物、生物制剂、传统中药 (TCM)、天然药 (NM)、保健品 (HP)、膳食补充剂(DS)及其代谢产物乃至辅料等所诱发的肝损伤。

 

DILI患者面临的三个难点：①诊断难度高，是排他性诊断，肝活检很重要但接受度差；②临床表现多样，复发比例高，重症化风险高，部分患者病情进展快；③疗效不理想，治疗原则是停用可疑药物，加强保肝、降酶、退黄等对症支持治疗，激素治疗非常重要，但最新共识有关激素的推荐意见尚不完善。

 

对于DILI的临床特征，以及复发预测因素的的准确把握，一方面可进一步丰富临床对DILI的认识，合理用药，降低发病率；另一方面有助于实现“早发现、早停药、早治疗”的目的，优化激素治疗的时机，提高治愈率，改善预后。

 

一、DILI发病率逐年上升

 

本回顾性研究分析了2007年至2016年10年间共21 382例肝活检患者中DILI的比例，结果显示DILI发病率从2007年的7.4%(110/1493)升高到2016年的21.4%(413/1927)，上升速度迅速，10年间上升近3倍，且随年龄增长有上升趋势，女性比例明显大于男性（图1， EASL2018壁报THU070。Ji D, Chen GF, Fu YM, et al.The 10-year chronic liver disease spectrum evolution in China:experience from the largest tartiary special hospital with 21382 liver biopsy cases. J Hepatol, 2018, 68(S1): S115.)

图1. DILI发病率逐年上升

 

二、中药所致DILI占比第一

 

此研究结果显示造成肝损害的是前三位的药物分别为中药46.9%、解热镇痛药14.4%、抗生素9.3%。之后依次为环境毒物4.6%，抗抑郁药4.6%，保健药3.1%，降脂药3.1%，化疗药2.6%，及其他原因11.3%。就年龄而言，解热镇痛药所致DILI患者低于20岁，而环境毒性、抗抑郁药、膳食补充剂、降脂药所致DILI患者平均年龄超过40岁。另外此研究还提示肝脏弹性检测（LSM）、APRI及FIB-4与DILI患者肝纤维化程度程正相关，与门脉内径无相关性。[图2，APASL2018大会发言O-DILI-06; EASL2018壁报FRI-507; Chen GF, Ji D, Wang CY, et al. Etiology and clinical features of patients with drug-induced liver injury diagnosed by liver biopsy. J Hepatol, 2018, 68(S1): S1591.]

图2. DILI致病药物分析

 

三、药物性肝损伤复发的预测

 

DILI发病机制复杂，涉及到多个信号转导途径及病理生理过程，影响到肝细胞膜，以及内质网、囊泡、线粒体等，导致肝细胞坏死、凋亡以及自噬等，线粒体损伤和氧化应激状态是DILI的主要致病机制。临床上相当一部分患者为慢性复发性DILI。

 

激素对于复发患者的治疗尤为重要，但目前“糖皮质激素对DILI的疗效尚缺乏随机对照研究，应严格掌握治疗适应证，宜用于超敏或自身免疫征象明显、停用肝损伤药物后生化指标改善不明显甚或继续恶化的免疫机制介导的患者”，可见激素治疗时机并不完善，治疗晚会引起疾病反复波动，肝纤维化进展快。治疗太早或过度治疗会使患者承受激素的不良反应，而得不到理想的效果，得不偿失。

 

今年EASL收录了我们最新的关于DILI复发预测的队列研究结果，共纳入2201例肝穿证实的DILI患者，结果提示DILI患者基线胆碱酯酶低、炎症程度在G3级以上的复发风险高（然而炎症程度需要肝活检检查，由于其为有创检查，具有发生各种并发症的潜在危险，存在取样误差，病理医生经验差异大等不足，极大的影响临床正确的决策）。

 

本研究建立了无创DILI复发风险预测模型（ACRI=谷草转氨酶[高于正常值倍数]/胆碱酯酶[低于正常值下限的倍数]），ACRI与肝穿炎症G3呈正相关（相关系数0.56），并且确定了其界值为1时的准确性为85.6%，特异性为51.3%。此研究建立了无创慢性DILI的复发风险预测模型，从而在首次诊断DILI后即可给予精准个体化治疗，明确复发的高危因素，准确的确定激素治疗时机，有助于进一步提高DILI患者的治愈率。（图3，EASL2019壁报FRI-085。Dong Ji, Chun-yan Wang, Shuai Wang, et al. Development and validation of a novel non-invasive model to predict drug-induced liver injury recurrence. ）。

图3. 无创慢性DILI的复发风险预测模型