第54届欧洲肝脏研究学会年会（EASL2019）暨国际肝病大会（The International Liver Congress? 2019，ILC 2019）于4月10～14日在奥地利维也纳召开期间。来自北京大学人民医院的魏来教授、饶慧瑛教授团队有多项研究成果被大会收录，内容涉及乙型肝炎、丙型肝炎、肝细胞肝癌等多个领域，现对部分代表性研究进行报道。

魏来教授、饶慧瑛教授团队在EASL/ILC2019现场

 

直接抗病毒药物改善获得持续病毒学应答的慢性丙型肝炎患者的组织学（摘要编号：SAT-237）

 

黄睿 饶慧瑛 魏来

 

慢性丙型肝炎病毒（chronic hepatitis C virus，HCV）感染会导致肝硬化和肝细胞癌，是全球慢性肝病的主要原因之一。直接抗病毒药物（direct- acting antivirals，DAA）为HCV感染的治疗带来了显著的进步。但是，成功清除HCV后的组织学改善情况尚不明确。因此，研究团队收集了经DAA治疗获得持续病毒学应答（sustained virological response，SVR）的慢性HCV感染者治疗前后的肝活检标本。

 

经DAA治疗获得SVR的慢性HCV感染者（定义为治疗结束后6个月血清检测不到HCV RNA），如治疗前后均有肝活检标本则将被纳入本研究，活检标本的组织学使用Ishak系统评价。组织学改善定义为治疗后Ishak评分改善≥ 2分不伴有HAI评分的恶化。肝纤维化的逆转定义为治疗后Ishak评分改善≥1分。

 

40例患者被纳入研究，平均年龄41.6±14.6岁，50%（20/40）为男性，58%（23/40）为基因1型，35%（14/40）有肝硬化（Ishak 5-6）。

 

炎症坏死改善情况见图1A：83%（33/40）患者的HAI改善≥2分。40%（16/40）的患者的门静脉周围肝炎评分改善≥2分。无局灶性坏死的患者比例从治疗前的70%（28/40）升至治疗后的95%（38/40）（P=0.000）。分别有70%（28/40）和25%（10/40）的患者的局灶性溶解坏死和局灶炎症评分改善或不变（P=0.000）。80%（32/40）患者的门静脉炎症评分治疗后有所改善，48%（19/40）的患者下降≥2分。

 

95%（38/40）患者的纤维化分期改善或无恶化。治疗前后Ishak评分分布见图1B，如图所示：治疗后严重纤维化的比例较前下降（P=0.547）。38%（15/40）患者的肝纤维化逆转，包括1例F6逆转至F5。根据有无肝硬化，Ishak评分的改善见图1C。

 

85%（33/39）患者获得组织学改善。在治疗前Ishak评分分别有1，2，3分的患者中有100%（3/3），80%（4/5）和80%（4/5）的患者获得了组织学改善，肝硬化患者中则有20% （8/10）（图1D）。

 

这项研究结果显示DAA治疗可以显著改善HCV患者的炎症，部分改善患者的纤维化。这项研究的意义在于由于配对肝穿标本的可及性，研究展示了DAA治疗后HCV感染者的组织学改善情况。

图1. DAA治疗前后HCV患者的组织学改善情况。（A）HAI分布，P=0.000；（B）Ishak评分分布，P=0.547；（C）有或无肝硬化患者的Ishak评分分布，P=0.000；（D）治疗前不同Ishak评分患者的组织学改善情况，P=0.0000。

 

中国和美国丙型肝炎患者肝细胞癌的发生率及危险因素（摘要编号：SAT-495）

 

杨明 Neehar D. Parikh 刘慧鑫 Elizabeth Wu 饶慧瑛 封波 Andy Lin 魏来 Anna S. Lok

 

丙型肝炎病毒（Hepatitis C virus，HCV）感染是美国肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）的主要原因，也是中国HCC日益增加的原因。研究团队拟评价中国和美国丙型肝炎患者的HCC发生率及危险因素。

 

应用标准方案前瞻性研究来自中国北京大学医学部（Peking University Health Sciences Center，PUHSC）和美国密歇根大学医学院（University of Michigan Health System，UMHS）的HCV RNA阳性且HBsAg阴性的非HCC患者。根据预定的标准诊断HCC。应用竞争风险Cox回归分析来识别HCC的危险因素，其中持续病毒学应答（sustained virological response，SVR）作为依时协变量。

 

795名UMHS患者的中位随访时间为3.2年，854名PUHSC患者的中位随访时间为4.0年。与PUHSC患者相比，UMHS患者更有可能是男性（57.4% vs. 48.2%），年龄更大（中位值57 vs. 53 岁），更多肝硬化（45.4% vs. 16.2%），更多糖尿病，更有饮酒、吸烟或喝咖啡习惯，乙型肝炎病毒核心抗体的阳性率较低。

 

在随访过程中，57.6% UMHS患者和52.0% PUHSC患者获得了SVR，45名UMHS患者和13名PUHSC患者发生了HCC。UMHS队列HCC的5年累积发生率显著高于PUHSC队列（7.6% vs. 1.8%，P<0.001），主要由UMHS队列中肝硬化患者更多所致。基线时APRI<0.5或FIB-4<1.45的患者无新发HCC。

 

10名基线无肝硬化的新发HCC患者APRI和FIB-4的中位值分别为2.0和4.5，而基线无肝硬化且无新发HCC患者APRI和FIB-4的中位值分别为0.6和1.7。获得SVR后，有8名肝硬化患者发展为HCC，而无肝硬化患者无新发HCC。多因素分析显示，年龄、性别、是否为肝硬化及APRI是HCC的预测因素，而研究地点和SVR不是预测因素。

 

在这项丙型肝炎研究中，PUHSC队列的HCC发生率低于UMHS队列，主要由PUHSC队列中肝硬化患者较少所致。APRI和FIB-4可以识别非肝硬化患者的HCC风险。非肝硬化患者获得SVR后无新发HCC，而肝硬化患者获得SVR后仍然可能继续发生HCC。

 

半相合造血干细胞移植患者隐匿型乙型肝炎病毒感染：发病率及Pres/S基因突变的特点（摘要编号：THU-243）

 

张海莹 王江华 饶慧瑛 魏来

 

同种异体造血干细胞移植（HSCT）患者中存在隐匿型乙型肝炎病毒（HBV）感染（OBI）已有报道。然而，半相合HSCT（haplo-HSCT）后患者OBI的发病率及HBV PreS/S基因突变的特点尚未进行研究。尤为重要的是OBI可以增加患肝癌和肝硬化的风险。

 

研究团队回顾性地评估了接受haplo-HSCT的患者中OBI的发病率及HBV PreS/S基因突变的特点。研究纳入2014年1月到2018年9月在北京大学血液病研究所接受haplo-HSCT的227例患者，进行乙型肝炎表面抗原（HBsAg）、乙型肝炎核心抗体（HBcAb）筛查。对HBsAg阴性和HBcAb阳性的患者进行HBV DNA检测。 通过克隆测序分析OBI和30例对照组（慢性携带者）PreS/S基因突变。

 

结果：227例haplo-HSCT患者中189例HBsAg阴性。189例HBsAg阴性haplo-HSCT患者血清中15例（7.94%）为HBV DNA阳性。通过克隆测序发现其中13 例OBI患者存在45个PreS/S基因突变，其中包括10个新突变位点。11/13 OBI患者（84.6%）在preS1、preS2和S三个区中存在平均3个突变显著高于对照组。在13个OBI序列中，9个携带MHR突变。

 

结论：本研究首次对接受haplo-HSCT的OBI患者进行分析，发现接受haplo-HSCT患者OBI发病率很高（7.94%），提示接受haplo-HSCT患者应定期筛查HBV DNA以预防HBV相关并发症；研究数据表明OBI与PreS突变和'a''决定簇突变相关，为HBV诊断、检测试剂的改进及疫苗研究提供重要依据。