第54届欧洲肝脏研究学会年会（EASL2019）的“Cirrhosis - Clinical aspects”平行会议上，意大利学者对ANSWER研究的进一步探索引起了与会者的热烈讨论：血清白蛋白水平可指导肝硬化腹水患者的长期白蛋白治疗（摘要编号：PS-083）。此前，ANSWER研究发现：长期应用人血白蛋白治疗肝硬化腹水可改善患者18个月生存率。《国际肝病》特邀河北医科大学第三医院南月敏教授对此进行点评。

 

研究概述：

 

2018年8月发表于《柳叶刀》的ANSWER（the human Albumin for treatmeNt of aScites in patients with hEpatic cirrhosis）研究证实，长期应用人血白蛋白（human albumin，HA）可以改善肝硬化腹水患者的18个月生存率。Paolo Caraceni等基于ANSWER研究，进一步探讨基线及治疗期间血清白蛋白（serum albumin，SA）水平预测患者18个月生存率的价值。

 

ANSWER 研究为研究者发起的一项随机开放、多中心平行对照临床研究，431例肝硬化腹水患者随机分为标准治疗组（standard medical treatment，SMT）和SMT+HA组，通过回归分析、k-m生存曲线、logistic回归分析基线、治疗1个月SA与18个月生存率的关系，并分析相关因素。

 

两组患者基线SA为2.2 ~ 3.9 g/dL。18个月生存率以基线SA水平递增0.1 g/dL分组分析，SMT组生存率为35% ~ 98%，SMT+HA组生存率为70% ~ 98%。结果证实，SMT+HA组基线SA提升至3.7 g/dL可显著提高18个月生存率，二组生存率达84%。

 

为进一步明确白蛋白治疗的生存获益，分析了所有患者1个月SA水平与生存率的关系，结果显示，SA3.8 g/dL和4.1 g/dL患者的生存率分别为80%和85%；1个月SA与基线SA、基线MELD积分和HA治疗显著相关[3.8 g/dL：OR 24.77（95%CI：11.72-52.35），P<0.0001；4.1 g/dL：OR 33.69（95%CI：10.03-113.11），P<0.0001]。

 

SMT+HA组生存率分析显示，治疗1个月SA>3.8 g/dL患者（n=82）生存率为86%，SA≤3.8 g/dL患者（n=96）生存率为67% ，二组差异显著，P= 0.007；治疗1个月SA >4.1 g/dL（n=59）患者的生存率为93%，SA≤4.1 g/dL（n=122）的生存率为70%，P=0.002。未达到上述SA阈值患者为低基线SA、高基线MELD评分。

研究结论：肝硬化腹水SA为正常值低限患者，长期应用人血白蛋白可提高生存获益。值得强调的是，应用人血白蛋白治疗1个月SA达4 g/dL可显著提高18个月生存率；基线SA水平和疾病严重程度为白蛋白治疗应答影响因素。

 

点评：

 

腹水是失代偿期肝硬化的常见并发症，中国《肝硬化腹水及相关并发症诊疗指南》建议治疗目标为腹水消失或基本控制，改善临床症状，提高生活质量，延长生存时间。一线治疗为在消除病因的基础上，合理限盐及应用利尿剂。大量腹水采取一线治疗效果不佳者可应用血管活性药物、大量放腹水及补充白蛋白。ANSWER研究针对患者生存情况，在标准治疗基础上应用白蛋白并维持在3.7g/dL以上，显著提高了患者生存率及生存时间。

 

低蛋白血症及其导致的血浆渗透压降低可为肝硬化腹水的主要因素，同时，低蛋白血症可由于循环血量降低导致微循环障碍，肾脏灌注不足，激活肾素-血管紧张素-醛固酮，导致尿量减少，加重腹水。有研究表明通过长期应用HA可以减少顽固性腹水的发生，腹腔穿刺放腹水的累计率，肝脏相关死亡率及全因死亡率。

 

ANSWER研究提示我们，对于肝硬化合并腹水的患者在标准治疗基础上及早应用白蛋白，并维持SA3.8 g/dL以上可显著提高患者的生存率，特别是维持SA>4.0g/dL，18个月生存率可达93%。该疗法通过改善血浆渗透压及循环血量，在消除腹水的基础上，可减少腹水的复发及顽固性腹水的发生，从而预防自发性细菌性腹膜炎（SBP）等严重感染，从而减少大量放腹水诱发的循环功能障碍（PPCD）、急性肾损伤，降低肝病相关死亡及全因死亡率，改善预后。