编者按：酒精性肝病（Alcoholic Liver Diseases，ALD）是由于长期大量饮酒导致的肝脏疾病。初期通常表现为脂肪肝，进而可发展成酒精性肝炎（Alcoholic Hepatitis，AH）、肝纤维化和肝硬化；严重酗酒时可诱发广泛肝细胞坏死甚至肝功能衰竭[1]。该病是我国的常见肝脏疾病之一，严重危害人民健康。

 

第54届欧洲肝脏研究学会年会（EASL2019）全体会议上公布的一项研究为重症酒精性肝炎的预后判断、糖皮质激素治疗的疗效判断提供了一个简单、临床上非常容易获得的预后指标-基线中性粒细胞/淋巴细胞比率（NLR）（摘要编号：GS-11）。《国际肝病》特邀中国人民解放军总医院第五医学中心酒精性肝病研究所所长邹正升教授对此进行点评。

 

研究内容概述

 

本届EASL上，Ewan Forrest等报道了酒精性肝炎患者基线中性粒细胞/淋巴细胞比率（NLR）能提示入院时与入院后新出现的感染与急性肾损伤情况，同时与糖皮质激素治疗Lille反应有关[2]。该研究来自于STOPAH trial[3]。

 

急性肾损伤（Acute Kidney Injury，AKI）是指入院时肌酐达到≥133 μmol/L，新出现的AKI是指：基线时无AKI，到入院后第7天肌酐水平升高26.5 μmol/L或升高50%，总共纳入789例患者。将这些患者根据NLR<5、NLR 5-8和NLR>8分成3组。记录这些患者年龄、总胆红素、外周白细胞、中性粒细胞、淋巴细胞及肌酐水平，并同时计算DF、GAHS、MELD及Lille评分。

 

结果显示：1）基线时即发生AKI的患者较未发生AKI患者有更高的NLR（11.1 vs 6.0，P=0.001）；基线时即发生感染的患者较未发生感染的患者有更高的NLR（7.8 vs 6.3，P=0.021）。

 

2）入院后新出现AKI患者，其基线NLR水平较未发生新的AKI患者基线NLR水平明显要高（7.5 vs 6.0，P=0.0056）；入院后7天及28天新出现感染患者，其基线NLR水平较未发生新的感染患者基线NLR水平明显要高（7.8 vs 6.1，P=0.0035和7.1 vs 6.1，P=0.025）。

 

3）生存率分析显示，只有NLR 5-8组，接受糖皮质激素治疗患者较未接受糖皮质激素治疗患者，其28天与90天的死亡率要低（5.7% vs 25.7%，P=0.0001和21% vs 34.5%，P=0.012）。

 

4）通过Logistic回归分析，是NLR，而不是中性粒细胞或淋巴细胞，与Lille反应明显相关（Wald卡方=4.463，P=0.03）。

 

5）在NLR≥5组，接受糖皮质激素治疗患者较未接受糖皮质激素治疗患者，Lille反应率要高（56.5% vs 41.1%，P=0.01，OR 1.86）；同时在NLR≥5组，接受糖皮质激素治疗患者较未接受糖皮质激素治疗患者，总胆红素25%的下降率要高（60.8% vs 27.4%，P<0.0001）。

 

6）在NLR≤8时，接受糖皮质激素治疗患者较未接受糖皮质激素治疗患者，入院后新出现的AKI率要低（7.0% vs 17.1%，P<0.01）；同时，在NLR≤8时，接受糖皮质激素治疗患者较未接受糖皮质激素治疗患者，入院后7天新出现的感染率要低（7.4% vs 18.4%，P<0.05）。

 

结论提示：①入院时即出现AKI或感染的患者较未发生AKI或感染的患者有更高的NLR；②入院后若出现新的AKI和感染患者，其基线NLR水平更高；③在NLR 5-8组，接受糖皮质激素治疗患者较未接受糖皮质激素治疗患者，其90天的生存率要高；④在NLR≥5组，接受糖皮质激素治疗患者较未接受糖皮质激素治疗患者，Lille反应率要高；⑤在NLR≤8时，接受糖皮质激素治疗患者较未接受糖皮质激素治疗患者，入院后新出现的AKI率和感染率要低；⑥基线NLR是酒精性肝炎患者是否出现并发症风险的有潜力的简单的预后因素，并与糖皮质激素治疗是否有效有关。

 

点评

 

重症酒精性肝炎（Severe alcoholic hepatitis，SAH）是ALD中病情最严重的一种，迄今还缺少特异有效的治疗方法，病死率高，严重危害人民健康。糖皮质激素目前仍是唯一推荐为SAH的治疗药物。然而，糖皮质激素治疗的疗效有限，只能改善短期（28天）的预后，对于中期（90天）预后的改善效果消失[3]。同时，糖皮质激素治疗与感染的风险增加有关，可抵消其治疗作用[4]。

 

糖皮质激素治疗7天后出现感染与Lille无反应[5][评分大于≥0.56，其计算公式为：3.19?0.101?年龄+0.147?白蛋白（0天时，g/L）+ 0.0165?胆红素的改变（mmol/L）?0.206?肾功能不全（若缺乏，为0，若存在，为1）?0.0065?胆红素的水平（mmol/L，0天时）?0.0096?凝血酶原时间（秒）[6]。可参考网站 www.lillemodel.com.]及预后差相关。

 

出现AKI也是酒精性肝炎预后差的指标。出现AKI的酒精性肝炎患者90天的死亡率高达65%，而未出现AKI患者死亡率只为7%，差异非常显著[7]。AKI与系统炎症反应综合征相关。

 

已有多篇文章报道中性粒细胞/淋巴细胞的率（NLR）在不同的肝脏疾病中有较好的预后价值。Leithead等报道，NLR是一个简单的、可容易获得的系统炎症反应的标志物，是肝衰竭患者等待肝移植的一个独立的预测死亡率的指标[8]。Chen L等报道，对于“慢加急”肝衰竭患者，入院时测定NLR，是预测3个月死亡率的独立预后因素[9]。Cai Y-J等报道在未发生“慢加急”肝衰竭的失代偿性肝硬化患者，NLR也是一个准确的预后指标，NLR>5.7提示预后差[10]。

 

本研究提示：入院时即出现AKI或感染的患者较未发生AKI或感染的患者有更高的NLR，入院后若出现新的AKI或感染的患者，其基线NLR水平更高；在NLR 5-8组，接受糖皮质激素治疗患者较未接受糖皮质激素治疗患者，其90天的生存率要高，并提示基线NLR是酒精性肝炎患者是否出现并发症（如感染、AHI）风险的有潜力的简单的预后因素，并与糖皮质激素治疗是否有效有关。

 

总之，该研究为重症酒精性肝炎的预后判断、糖皮质激素治疗的疗效判断提供了一个简单、临床上非常容易获得的预后指标。

 

参考文献（上下滑动可查看）

 

1.中华医学会肝病学分会脂肪肝和酒精性肝病学组,中国医师协会脂肪性肝病专家委员会. 酒精性肝病防治指南（2018年更新版）[J]. 实用肝脏病杂志, 2018,21(2):170-176.

 

2.Forrest EH et al. Presented at the ILC 2019;poster THU-261.

 

3.Thursz M, Forrest E, Roderick P, et al. The clinical effectiveness and cost-effectiveness of STeroids Or Pentoxifylline for Alcoholic Hepatitis (STOPAH): a2×2 factorial randomised controlled trial[J]. Health Technol Assess, 2015,19(102):1-104.

 

4.Vergis N, Atkinson SR, Knapp S, et al. In Patients With Severe Alcoholic Hepatitis, Prednisolone Increases Susceptibility to Infection and Infection-Related Mortality, and Is Associated With High Circulating Levels of Bacterial DNA[J]. Gastroenterology, 2017,152(5):1068-1077.

 

5.Mathurin P, O'Grady J, Carithers RL, et al. Corticosteroids improve short-term survival in patients with severe alcoholic hepatitis: meta-analysis of individual patient data. Gut, 2011, 60(2):255-260.

 

6.Louvet A，Naveau S，Abdelnour M，et al. The Lille model: a new tool for therapeutic strategy in patients with severe alcoholic hepatitis treated with steroids. Hepatology, 2007,45:1348-1354.

 

7.Altamirano J, Fagundes C, Dominguez M, et al. Acute kidney injury is an early predictor of mortality for patients with alcoholic hepatitis[J]. Clin Gastroenterol Hepatol. 2012, 10(1):65-71.

 

8.Leithead JA, Rajoriya N, Gunson BK, et al. Neutrophil-to-lymphocyte ratio predicts mortality in patients listed for liver transplantation[J]. Liver Int. 2015, 35(2):502-509.

 

9.Chen L, Lou Y, Chen Y, et al. Prognostic value of the neutrophil-to-lymphocyte ratio in patients with acute-on-chronic liver failure[J]. Int J Clin Pract. 2014, 68(8):1034-1040.

 

10.Cai YJ, Dong JJ, Dong JZ, et al. A nomogram for predicting prognostic value of inflammatory response biomarkers in decompensated cirrhotic patients without acute-on-chronic liver failure[J].Aliment Pharmacol Ther.2017,45(11):1413- 1426.