编者按：医学实践的重要原则之一是“No harm”，丙型肝炎（丙肝）的治疗也不例外，医生希望在保证患者安全的前提下给他们最好的治疗。尤其是临床的一些特殊人群，例如青少年儿童、合并肾脏等其他脏器损害的人群、老年人、孕妇等，他们是否需要治疗，怎么治疗最好？我们再谨慎也不为过。现在的谨慎是为了将来的更放心。借2019年欧洲肝脏研究学会（EASL）年会召开之际，《国际肝病》邀请我国大陆、台湾和香港三地的肝病专家，一起辨析这些特殊人群的抗病毒治疗。

 

关注一  青少年儿童人群

 

WHO提出了2030年消除丙肝，推荐不论疾病分期，只要诊断为HCV感染，12岁或12岁以上的患者都进行治疗。刚好在2018年底，中国批准了来迪派韦索磷布韦片（夏帆宁?），可以治疗成人和12岁以上的青少年患者。中国台湾高雄医学院黄钏峰教授首先介绍了来迪派韦索磷布韦在成人中的高SVR率；随后，北京大学人民医院饶慧瑛教授分析了青少年儿童丙型肝炎接受DAA治疗的必要性和方案。

 

黄钏峰教授：不管是全球（Global）的临床试验，或者是亚洲、中国的临床试验，例如魏来教授领导的有关于基因1型的试验，这些证据是最强有力（robust）的，来迪派韦索磷布韦在基因1型患者中——我们东亚或东北亚地区最流行的HCV基因——SVR率达到97%到99%甚至以上。

 

原则上，来迪派韦索磷布韦对于基因1型成人患者，它的证据最强，但事实上该药对其他基因型，即基因1、2、4~6型患者的治疗效果也很好。尤其是在东亚地区，基因2型是第二常见的HCV基因型，在这个人群，一些较大的亚洲的临床试验看起来效果也都不错。去年来迪派韦索磷布韦在台湾地区开始陆续使用，到目前为止的治疗效果都达到了95%，甚至在98%以上。当然，对于来迪派韦索磷布韦在基因2型患者中的效果，以后可能需要更多的真实世界证据来辅助说明，其疗效是否真的如同临床试验效果这么优秀。 

 

饶慧瑛教授：当前公认对于丙型肝炎的适应证是，只要HCV RNA阳性就应该治疗，理论上不管患者年龄如何都应该积极治疗。但过去为什么较少提到青少年或者是儿童患者的治疗，这主要是因为药物的可及性问题。过去应用的聚乙二醇干扰素利巴韦林方案相对来说副作用较多，加上过去对丙型肝炎自然史的观察认为，延缓青少年儿童这个人群的治疗，对于将来的疾病进展和预后等没有特别明显的影响。所以过去临床上针对青少年丙型肝炎患者，一般不给予特别积极的治疗。一般会评估肝脏功能、肝纤维化情况等。如果说肝功能（ALT水平）是正常的，没有明显的纤维化，我们会告知患者有治疗的选择——使用聚乙二醇干扰素联合利巴韦林，但同时也会告诉他们这些药物的不良反应等。这样对于一些儿童，考虑到上学等原因，可能会暂缓治疗，等待他们成年后再给予聚乙二醇干扰素联合利巴韦林。

 

但现在有了DAA药物，特别是有了可治疗超过12岁的青少年患者的DAA药物，例如来迪派韦索磷布韦片，在中国上市的商品名叫夏帆宁?。这个药物已经有了较多的治疗年龄超过12岁的青少年丙肝的数据，疗效和安全性都非常不错。基于这个情况，我想只要药物可及——患者能够负担得起药物费用或者国家医保能够覆盖的情况下，对于青少年人群我们应该建议患者积极治疗。治疗这些患者，一方面肯定可以阻断疾病的进展，另一方面也防止他将病毒传染给其他更多的人。从阻断HCV传播这个角度上讲，我们也应该治疗所有的感染患者。

 

附表1. 青少年儿童丙肝治疗的指南推荐总结

 

关注二  严重肾损害人群

 

基于索磷布韦的DAA方案是非常有效且得到广泛推荐的药物，但由于过去数据不足，严重肾损害人群在应用索磷布韦时会比较谨慎，但现在有更多的数据和经验提示了索磷布韦方案较好的疗效和安全性。中山大学附属第三医院张晓红教授介绍了有关进展。

 

张晓红教授：所有的DAA药物都是经过肝或者肾代谢的，大部分经过肝脏代谢，只有索磷布韦在肝脏中只是发生简单的磷酸化和水解，最后以它的代谢产物GS-331007从肾脏排出。在索华迪?（索磷布韦片）和夏帆宁?（来迪派韦索磷布韦片）的说明书中没有给出这些药物在重度肾损害患者中的安全性数据。但有一些小样本的研究——其中研究类型包括前瞻性研究，样本量从十几例到几十例，研究对象是重度肾损害，包括透析患者，这些研究显示，使用索磷布韦以及基于索磷布韦的DAA方案治疗，都取得了非常好的疗效，SVR率与其他没有严重肾损害的患者是相近的。同时安全性数据也不错，没有发现严重的跟药物使用相关的肾方面的不良反应，也没有因为使用药物导致肾损害的进一步加重。

 

这些研究的样本量相对较小，但今年EASL上有一个我国台湾学者的报告，是一个使用来迪派韦索磷布韦治疗丙肝合并严重肾损害的多国多中心的临床研究，入组了95例患者，其中大部分（64%）都是亚裔，根据患者肝功能的损害程度治疗8~24周。这些患者治疗以后同样取得了非常良好的SVR12（92%），安全性也不错。重点在于，这些患者全部都是接受透析的，包括血液透析和腹膜透析！

 

我觉得到目前为止，对于合并肾损害的丙肝患者，尤其是严重肾损害的患者，使用以索磷布韦为基础的DAA方案治疗的前瞻性研究数据还有欠缺，但是在没有其他药物可选时，在严密观察肾功能进展的情况下，一部分患者还是可以尝试使用基于索磷布韦的DAA方案。

 

附表2 APASL肾损害患者治疗指引2019中的相关推荐

 

关注三  妊娠妇女

 

“乙肝妈妈”妊娠期间可能需要服用核苷（酸）类似物预防性抗病毒治疗，那么“丙肝妈妈”呢，妊娠期丙肝该如何管理？

 

黄钏峰教授：到现在为止并没有任何一个DAA被批准用于孕妇，最主要的原因是缺乏强有力的证据，不像在乙肝领域，有非常强烈的证据告诉我们什么情况之下可以使用或是必须使用抗病毒治疗。但在丙肝领域，目前没有一个研究来告诉大家在什么情况之下非得给孕妇提供治疗。

 

当前主要有三个考量因素，第一，母婴传播的机会非常小，5%左右；第二，即便发生了母婴传播，仍然有一半的机会可以自发清除；即使没有自发清除，在若干年后进入青少年阶段，如之前饶教授所言，我们还是有可以挽救的处理方式。第三个问题是，相对于乙肝而言，妊娠本身对机体控制丙肝也许有着“positive”的作用。有报告发现，妊娠过程对HCV的自发性清除可能有着正效应，是一个好的预测的因素。通常病毒量有机会下降，以至于实现自发性清除，比例达1/4~1/3。所以假设不存在治疗的急迫性，在没有安全性证据的支持下，或许我们可以推迟治疗，在分娩之后再检测病毒含量，可能患者已经自发清除了病毒。我们可以再观望一下，以上是我个人的见解。

 

饶慧瑛教授：（对于育龄期妇女），在妊娠之前发现的丙肝，我们应该劝患者立刻积极治疗，因为疗程短，而且停药六个月以后患者就可以妊娠，因此只需要推迟妊娠9个月到1年的时间。

 

但在临床实践中，的确有很多妇女是在妊娠后产检时才发现感染丙型肝炎。对于这种情况，只要她ALT一直维持正常，即便HCV RNA是阳性，发生HCV母婴传播的概率以及由于怀孕因素导致丙肝病毒增加、甚至ALT升高的概率都非常低。我想从这些因素考虑，加之现在的确没有非常强的证据证实现有DAA药物的胎儿安全性——或许有少量研究，但是样本例数都比较少，在药物说明书明确说明以及各国FDA批准应之前，在临床实践当中我们不太建议妊娠妇女使用DAA药物，还是建议她分娩之后再评估、再治疗。

 

关注四  老年人

 

我国很多肝病患者就诊比较晚，年纪也偏大，他们肝病程度偏重，还可能合并多种其他疾病需要治疗。根据黄钏峰教授，在DAA的疗效方面，老年人和年轻人并无差别，张晓红教授则肯定了DAA方案在老年患者中的安全性，同时也提出了需要重点关注的药物相互作用问题和蛋白酶抑制剂问题。

 

黄钏峰教授：从临床试验报告，或者是试验的整合分析，以及真实世界的数据来看——包括来自欧美、亚洲的数据，其中日本由于老龄化问题突出，数据最多，在以前干扰素时代老年人治疗效果差与药物的安全性差（容易导致停药以及其他副作用）有关；而在DAA时代，不管我们怎么去定义老年人，从60以上到70岁以上，老年人和年轻对照组的疗效基本上是一模一样，属于“不劣于”、“等同于”的水平。

 

张晓红教授：关于老年人使用DAA药物的安全性，不管从III期临床研究还是真实世界的研究来看都是非常好的，包括我们自己的临床实践发现也非常好。但是老年人的一个特点就是共存的疾病比较多，需要同时使用的药物也比较多。我们有一个病人由于合并疾病较多，在抗丙肝病毒治疗之前已经需要服用23种药物（包括一些辅助性质的中成药），所以我们用药的时候不得不考虑DDI（药物相互作用）的问题。一般来说，我们需要记录每一个正在使用的药物，进行查证，能够停用的尽量停用，能够缓用的尽量缓用，若真的有与准备使用的DAA有冲突的话，我们会建议换用其他没有DDI风险的药物。

 

在这个时候,比较简单的治疗方案，包括不含蛋白酶抑制剂的方案，DDI相对少一些，对于老年人使用会安全度更高一些，也是临床医生比较偏重选择的一些方案。