Hepatology丨免疫联合靶向，揭示肝癌PD-1 /VEGFR-2疗法的双重阻断机制
—— 作者: 时间:2019-08-14
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目前，通过阻断程序性死亡受体-1（PD-1）来激活抗肿瘤免疫应答的免疫疗法，仅可使部分肝细胞癌（HCC）患者获益。免疫联合靶向，例如阻断PD-1联合抗血管生成，已显示出非常好的治疗前景，可显著增加HCC患者治疗应答比例，但二者的相互作用机制尚不清楚。
美国麻省总医院Shigeta K等人使用HCC的原位移植模型或诱导鼠模型重现了这些临床结果，揭示了免疫靶向与分子靶向联合治疗的作用机制：在HCC中，双重PD-1和VEGFR-2阻断疗法，不仅可促进血管正常化，而且可增强抗肿瘤免疫应答（图1）。
图引自正式发表文章
图1.HCC中抗PD-1治疗和抗VEGFR-2治疗的相互作用机制示意图
研究中，应用鼠抗体对血管内皮受体2（VEGFR-2）进行的特异性阻断显著减慢了原发性肿瘤的生长速度但未能延长生存，而抗PD-1抗体单药治疗表现出较小的生存优势。但是，双重抗PD-1/VEGFR-2疗法显著抑制原发性肿瘤生长，而且使两种模型的存活率都增加了一倍。
这种免疫与靶向联合的疗法重新编程了免疫微环境，通过增加CD8 +细胞毒性T细胞浸润和活化，改变肿瘤相关巨噬细胞的M1/M2比例，以及减少HCC组织中的T调节细胞（Treg）和CCR2+单核细胞浸润来实现（图2）。
图引自正式发表文章
图2.双重抗PD-1/VEGFR-2阻断对HCC免疫刺激的影响
在这些模型中，VEGFR-2在肿瘤内皮细胞中选择性表达。通过HCC组织的球形培养，研究者发现：内皮细胞中抗VEGFR-2被阻断时，HCC细胞以旁分泌方式诱导PD-L1表达，部分表达经干扰素-γ表达诱导；VEGFR-2阻断还会增加肿瘤浸润CD4 +细胞中的PD-1表达。
研究者还发现，在抗VEGFR-2抗体的抗血管生成治疗中，加入抗PD-1治疗可使CD4+细胞发挥促进正常血管形成的作用（图3）。
图引自正式发表文章
图3.双重抗PD-1/VEGFR-2阻断对HCC血管形成、结构和功能以及CD4+细胞作用的影响
研究者表示：双重抗PD-1/VEGFR-2疗法用于HCC时，不仅具有持久的血管强化作用，而且可以克服抗PD-1治疗单用时的低应答率问题，同时可以增加总体生存。
原文链接：Shigeta K, Datta M, Hato T, et al. Dual PD-1 and VEGFR-2 blockade promotes vascular normalization and enhances anti-tumor immune responses in HCC. Hepatology. 2019 Aug 5.
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研究
肝癌
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