由北京大学国际医院、中国临床肿瘤学会（CSCO）和北京市健康促进会联合主办的“2019北京大学国际医院肝胆胰肿瘤国际高峰论坛暨北京健康促进会肝胆胰肿瘤专业委员会年会”于2019年10月11～12日在京举行。

 

《国际肝病》特此策划“中外学者交流”系列访谈，邀请中国香港中文大学陈林教授、中国医学科学院肿瘤医院陈波教授、北京协和医院赵海涛教授和北京大学国际医院张克明教授、美国纪念斯隆-凯特林癌症中心Ghassan Abou-Alfa教授、日本江东医院Masatoshi Makuuchi教授、日本东京大学Kiyoshi Hasegawa教授和日本国立国际医疗研究中心唐伟教授（排名不分先后），共商肝胆胰肿瘤精准诊疗发展新思路。

 

本文为中国学者观点，外国学者观点详见本期微信的第二篇推文。

 

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陈林教授：“免疫治疗”三大研究新方向

 

免疫治疗因可以调动机体实现对肿瘤细胞的精准打击，近年来在抗癌治疗中取得了很大的突破，在肝癌领域也有一定的进展。陈林教授认为，免疫治疗确实给肝癌患者带来了很多治疗机会。会上，陈教授详细介绍了肝癌免疫治疗的最新进展与挑战，并在专访中给出了未来的三条主要研究探索方向。

 

第一，探索免疫联合方案：虽然目前已经明确了免疫检查点抑制剂的疗效，但是单药效果并未达到预期，实现多数患者获益是下一个目标。免疫单药与其他药物联合或序贯，例如靶向药物、其他免疫治疗药物，或有实现的可能。

 

第二，找到免疫单药获益者：免疫治疗对部分患者的疗效显著，肿瘤缩小比例大，找到这群患者是下一步需要做的工作。挖掘针对PD-1/PD-L1抑制剂的分子生物学标志物，尝试根据某些蛋白的表达来高度选择获益患者。尽管这种选择过程可能花费昂贵，但对找到真正有效的患者非常重要。

 

第三，尝试扩大适用人群：免疫治疗可以尝试挑战传统治疗的适用人群，例如TACE、化疗，这部分患者选择免疫治疗可能会有更好的效果和更低的毒性。

 

陈波教授：“放疗”迎来多学科参与的综合治疗时代近年来，随着精准放疗技术的发展，放疗在肝癌治疗中的作用受到越来越多的重视，陈波教授在采访中指出，放疗可以应用于肝癌的各个期别，包括与手术、介入及全身治疗的联合应用，其中放疗在肝癌中最具突出的优势包括两方面：

 

一方面，早期小肝癌的立体定向体部放疗（SBRT），在已发表的研究报道显示，其具有与根治性手术和射频类似的效果，这也是欧美目前主推的治疗手段，部分学者认为其应取代射频治疗；但陈波教授认为，与射频相比较，SBRT与射频各有优势，射频的优势是相对简单便捷，可重复应用，而SBRT的优势则是对于离大血管较近或大于2 cm的小肝癌，疗效更加肯定。

 

放疗另一方面的突出优势是对门静脉瘤栓的治疗，其放疗敏感性高，在采用合理的计划和剂量设计的情况下，瘤栓的控制率可近90%，可显著提高患者生存率。由于国内肝癌往往发现时相对比较晚，门脉瘤栓的发生率占全部肝癌患者近一半，因此放疗在肝癌伴门脉瘤栓的病例具有非常重要的作用。

 

门静脉瘤栓对目前靶向、介入、射频治疗的效果都不理想，但对放疗有很好的疗效，这主要归功于：①放疗采用的调强放射治疗技术可以保护更多的正常肝脏组织，从而在不引起严重肝损伤的情况下，可以给与肝癌和门脉瘤栓更确切的治疗剂量；②肝细胞癌多为病毒相关性肿瘤，而病毒相关肿瘤对放疗的敏感性非常好；③放疗的氧合效应使其对氧含量较高的肿瘤有更高的敏感性，而门静脉瘤栓因门静脉血液能够提供高氧环境，从而使得门静脉瘤栓较原发灶对放疗更敏感。

 

那么具体如何治疗门静脉瘤栓？陈教授表示：“我们一直希望肝癌患者所有的病灶能够集中在肝脏的一侧，这样通过调强放射治疗，可以把这一侧的肿瘤全部处理掉，而剩下一侧的正常肝脏全部保留”。保留肝一方面是为了保障患者的正常生理功能需要，另一方面是希望通过剩余肝的再生为之后的手术、介入等提供治疗机会。

 

对于左右肝都有瘤栓的患者，可以做姑息性放疗，但是由于剩余肝不足易导致放射性肝病，目前仍停留在临床试验阶段。从前期的研究结果看，对于单侧分支加上主干瘤栓的患者，放疗还是比较安全的，但是需要慎重考虑剂量设定和计划设计，即首选保护正常肝，其次才是保护胃、十二指肠等周边正常器官。 展望未来，放疗在精准医疗时代的进一步发展如何呢？陈教授认为，对于中晚期肝癌而言，现有单一治疗方案均不能达到根治效果，例如肝癌伴门静脉瘤栓经放射治疗后，其失败模式主要以肝内放疗野外转移和肝外转移为主，放疗参与的多学科综合治疗是使患者获得治愈的前景方向。一方面，放疗可以继续发挥SBRT的优势，精准治疗早期不适合手术的肝癌，另一方面可探索多种综合治疗方案的联合治疗，包括：

 

第一，放疗联合靶向和介入：放疗同步靶向治疗，后续进行介入联合治疗，从而获得最佳的肿瘤控制，使患者生存受益，陈教授已在其前期临床实践和研究中进行探索。

 

第二，放疗联合免疫治疗：放疗具有远隔效应，即对一个原发病灶放疗可同时导致其他未放疗病灶的缩小，而免疫检查点（PD-1）可阻止这种远隔效应，联合进行免疫检查点抑制剂治疗后，则能够增强放疗的远隔效应；而与此同时局部放疗导致肿瘤细胞凋亡和坏死等，可促进免疫原释放，从而增强免疫细胞对肿瘤抗原的识别，增强免疫检查点抑制剂的疗效。目前有待进一步的临床研究进行探索。

 

第三，放疗联合手术：在放疗联合靶向和介入或者放疗联合免疫治疗的基础上，考虑引入手术，使患者获得根治性的治疗。

 

赵海涛教授：“胆系肿瘤”两大方向走出精准治疗新时代胆系肿瘤虽是罕见肿瘤，但我国却位居全球发病率之首，且恶性度高、非常难治，近来得到临床重视。赵海涛教授在采访中指出，目前胆系恶性肿瘤 （包括胆管癌和胆囊癌）的指南仍未推荐靶向治疗，而且也没有潜在有望获批的靶向药物，另外指南虽推荐了化疗方案，但由于整体疗效不佳且多数患者不能耐受，所以亟需探索新的治疗方案。

 

目前，胆系肿瘤晚期治疗更加倾向于借鉴胰腺癌和肝癌的治疗去做一些探索，临床科研工作者把很多精力放到了综合治疗的探索，包括但不限于免疫药物联合、靶向联合、化疗联合，以及放疗、射频治疗等局部治疗联合，可以归纳为两条探索路线。

 

第一条，基于基因分型的精准化治疗。精准化，即根据胆囊癌或胆管癌的基因分型检测结果，给予靶向致病突变的有效治疗。例如，携带BRAF V600E突变的胆系恶性肿瘤，达拉非尼联合曲美替尼对其疗效非常好（ORR：41%左右）；携带BRCA胚系致病突变的胆系恶性肿瘤，奥拉帕尼治疗效果较好。

 

第二条，免疫联合治疗。借鉴免疫检查点抑制剂联合抗血管治疗在肝癌的成功应用，免疫检查点抑制剂联合仑伐替尼、贝伐珠单抗等抗血管药物在胆系晚期肿瘤中也取得了很好的探索性结果。从现有数据看，最好的一组ORR达到了30%左右，这意味着免疫联合抗血管药物、免疫联合基于基因检测的靶向药物在胆系肿瘤可能会取得一个很好的疗效。此外，免疫检查点抑制剂与其他治疗的联合目前也在研究中看到了好的效果。

 

赵教授认为，系统治疗联合局部治疗很可能是最终解决胆系恶性肿瘤的一个非常好的方法，即基于免疫联合靶向为基础的系统治疗，然后再联合局部持续灌注化疗、放疗、射频冷冻治疗等局部治疗，也就是免疫治疗3.0（立体治疗）。此外，目前也在尝试将手术作为局部治疗的一部分，包括用于减瘤，以及肿瘤降期后的切除，我们的目标逐渐过渡到对进展期患者实现完全缓解。

 

在采访最后，赵教授特别指出：每一种治疗的介入时机和每一种治疗的介入次序，还需要我们更多的思考；胆系肿瘤是恶性度极高的肿瘤，但因罕见而研究进展较慢，应该有更多的人去关注、付出更多的努力来实现突破。“希望在不久的将来，我们能够找到更加成熟更好的方案，增加完全缓解比例，给患者带来更多的希望。”

 

张克明教授：“微创外科”技术普及势在必行

 

据张克明教授介绍，随着近几年微创外科的发展，我国的腹腔镜胰十二指肠切除术（LPD）正在逐步开展，南方开展得非常多，北方相对少一些。由于胰十二指肠切除术本身操作复杂、风险高，加之腔镜的二维视角提高了术者操作难度，所以LPD目前仍处于技术推广阶段。

 

自2018年《柳叶刀》发表的一篇文章提出宫颈癌腹腔镜手术的复发风险高于开腹手术后，大家对腔镜的应用有所担心，近半年来的腔镜应用有逐渐减少的趋势。张教授表示，该文提出的复发率增高可能与肿瘤的生物学特点有关，与微创下的超声刀、气腹等可能有一定相关性。未来在进一步明确腹腔镜适应证的情况下，例如良性肿瘤、低度恶性肿瘤、非钩突胰体尾部肿瘤等，腔镜切除将逐渐成为常规手术选择。

 

此外，仅从技术层面考虑，张教授也坚信LPD的普及势在必行，县级医院未来都可以实施。“微创外科我们只要有一个很默契的团队，应该能够做我们开腹一样能做的手术，我相信肯定会是这样的，在腔镜手术达到熟练的情况下，并发症也一样的减少，真正实现达到微创的目的。”

 

不同于传统开腹手术，LPD仅需开五个孔，减少了腹部创伤，患者术后第二天就可以下床活动。加之目前国内提倡的加速康复外科（ERAS）理念，患者的术后康复可能会更快更好，缩短了患者的住院时间。所以，LPD未来可能更为临床所接受和欢迎。

 

至于腹腔镜的术后远期生存率与开腹手术是否有差异的问题，张教授认为，可能要等大样本的数据出来，才能得出一个确切的结论。