编者按：2019年11月8-12日，全球肝病领域最具影响力的年度盛会——美国肝病研究协会（AASLD）年会在波士顿隆重召开。大会汇聚全球上万名专家学者和临床医生，共同探讨各类肝脏疾病在临床、基础及转化医学等方面的最新进展。

 

在本届年会上，在非酒精性脂肪性肝病/非酒精性脂肪性肝炎、重症酒精性肝炎、慢性HDV感染和Alagille综合征治疗方面，均取得了突破性成果，有望谱写这几种难治性肝病药物治疗的新篇章。此外，应用奥贝胆酸治疗原发性胆汁性胆管炎，应用特利加压素+白蛋白治疗1型肝肾综合征，也增加了新的研究证据。

 

慢性HDV感染治疗有望实现零突破，LNF/RTV/LMD三联方案疗效显著HDV感染是最具侵袭性的人类慢性病毒性肝炎，尚无药物获批。单独的临床试验已经表明，利托他韦（RTV）增效的异戊二烯化抑制剂洛那法尼（Lonafarnib，LNF）和聚乙二醇干扰素λ-1a（LMD）单药治疗具有抗-HDV活性。在本届AASLD年会上，美国健康和人类服务部（DHHS）国立卫生研究院糖尿病、消化和肾脏疾病研究所肝病部Koh等交流的LMD联合治疗（LIFT）研究[1]结果表明，慢性HDV感染患者应用LNF/RTV/LMD三联方案治疗6个月，安全性良好，多数患者可以耐受。24周后，治疗期间达到HDV RNA下降>2 log的所有患者几乎均可达到HDV RNA检测不出或低于BLOQ。这些中期结果支持对这一联合方案继续进行探索。

 

该项开放标签的IIa期研究为首次人体临床试验，可定量检出血清HDV RNA（定量检测下限为<40 IU/mL）的26例慢性HDV感染成人患者接受口服LNF 50 mg，RTV 100 mg，每天两次，皮下注射LMD，180 μg/次，每周一次，治疗24周，然后继续监测24周。在治疗之前，开始应用替诺福韦或恩替卡韦治疗。对安全性参数、肝脏检测指标、药代动力学、组织学和病毒学标志物（HDV RNA和HBV DNA）进行系列观察，对慢性HDV感染患者应用LNF/RTV/LMD联合治疗的安全性和抗病毒效果进行评估。

 

仍在进行的该项研究中，患者的男性比例为60%，中数年龄为40岁，包括亚裔（52%）、白人（32%）和非裔（16%）患者。基线时评估的ALT水平中位值为64 IU/mL，AST水平中数值为47 IU/mL，Ishak纤维化分期中数值为3期，改良HAI炎症评分中位值为9分，HBV DNA水平中数值为<21 IU/mL，log HDV RNA水平中数值为4.74 IU/mL。

 

治疗12周后（26例患者中的21例），中数HDV RNA水平自基线下降3.6 log IU/mL（四分位数间距：2.6-4.2，P<0.0001），5例（24%）患者达到HDV RNA检测不出，5例（24%）患者达到HDV RNA低于定量检测的下限（BLOQ）。治疗结束时（26例患者中的19例），中数HDV RNA水平自基线下降3.4 log IU/mL（四分位数间距：2.9-4.5，P<0.0001），7例（37%）患者达到HDV RNA检测不出，3例（16%）患者达到HDV RNA低于BLOQ。24周治疗期间，19例患者中的18例（95%）达到HDV RNA水平下降>2 log。

 

多数不良事件为轻中度，包括胃肠道相关副作用、体重减轻、高脂血症和贫血，3例患者减少剂量，4例患者停止治疗。

 

急性酒精性肝炎创新治疗药物DUR-928完成IIa期临床研究严重酒精性肝病（SAH）缺乏有效的治疗，死亡率居高不下。糖皮质激素的应用仅限于经选择的一部分患者，AH特别是SAH迫切需要新的和创新的治疗方法。DUR-928是一种内源性硫酸化氧甾酮，可以调节炎症反应，促进细胞存活，刺激肝脏再生，降低脂肪毒性，多项I期研究表明其耐受性良好。

 

在本届AASLD年会上，南加利福尼亚研究中心Hassanein等交流的一项IIa期试验[1]表明，包括SAH的所有AH患者对应用3种剂量DUR-928治疗的耐受性良好，应用1剂或2剂DUR-928治疗，可以使患者第7天的血清胆红素水平显著下降，第28天的MELD评分显著改善，应用DUR-928治疗患者的Lille评分显著优于发表的历史数据。这些初步结果令人鼓舞，应用DUR-928治疗包括SAH的AH患者，值得进一步研发。

 

开放标签的该项IIa期多中心试验总共纳入19例AH患者，其中15例患者的Maddrey判别函数（DF）≥32（SAH），12例患者的MELD评分为21-30，11例患者的基线血清胆红素水平>8 mg/dL。所有患者均于第1天和第4天（如果仍然住院），静脉接受DUR-928输注治疗（30、90或150 mg）。随访28天，对DUR-928用于治疗AH，特别是SAH患者的安全性和耐受性进行评估，并且探讨与疗效有关的药效动力学信号。

 

结果显示，3种剂量DUR-928的安全性均良好，没有发生药物相关的严重不良事件，所有患者，包括SAH患者，均在28天的随访期间存活下来。应用DUR-928治疗的所有AH患者中，治疗应答者（Lille评分<0.45）的比例为89%（第7天访视时，1例患者未返回），15例SAH患者（DF ≥32）中，治疗应答者的比例为87%，MELD评分为21-30的12例患者中，治疗应答者的比例为83%。特别地，应用30 mg或90 mg DUR-928治疗的所有患者（n=11）均为治疗应答者（表1）。

 

尽管患者只接受1剂或2剂DUR-928，SAH患者于28天时的MELD评分自基线显著改善（-17.5%，P=0.01），应用30 mg或90 mg DUR-928治疗的SAH患者第28天时的MELD评分中位数较基线下降19.0%（P=0.01）。DUR-928治疗还可以使AH患者第7天时的血清胆红素水平显著下降，特别是基线胆红素水平>8.0 mg/dL患者的胆红素水平下降更加显著（-25.1%，P=0.02）。研究者将本研究的数据与Louvet等建立Lille评分时所用的数据进行了比较，后者评估了145例AH患者（DF评分、凝血酶原时间和血清肌酐值、白蛋白和胆红素水平）。结果显示，本研究中患者的Lille评分显著低于历史数据[0.24（0.07，0.60），P<0.000]。 表1. AH患者应用DUR-928治疗后的应答比例和Lille评分中数值新型药物Saroglitazar用于治疗NAFLD/NASH安全有效非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）和非酒精性脂肪性肝炎（NASH）是重要的健康问题，尚无批准的治疗药物。临床前研究表明，应用Saroglitazar（一种新型双重过氧化物酶体增殖物激活受体α/γ激动剂），可以有效治疗NAFLD/NASH。在本届AASLD年会上，美国印第安纳大学医学院Gawrieh等交流的一项II期前瞻性多中心双盲随机试验[3]表明，应用Saroglitazar镁剂4 mg治疗，可以显著改善NAFLD/NASH患者的血清丙氨酸氨基转移酶（ALT）水平、肝脂肪变、胰岛素抵抗和血脂紊乱的情况。

 

美国的23家中心总共纳入106例ALT水平≥50 U/L，体质指数≥25 kg/m2的成人NAFLD/NASH患者，按照1:1:1:1的比例，随机分组至Saroglitazar镁剂（Saro）1 mg、2 mg或4 mg和安慰剂治疗，对Saro组和安慰剂组进行对比，主要疗效终点为ALT水平从基线至16周时的百分比变化，关键的次要疗效终点包括ALT水平下降≥50%的患者比例和应用磁共振成像-质子密度脂肪比例（MR-PDFF）检测肝脏脂肪含量从基线至16周的变化，对Saro用于治疗NAFLD/NASH患者的效果和安全性进行评估。

 

结果显示，4组患者的基线特征相似，达到主要疗效终点（表2）。Saro 1 mg、2 mg和4 mg与安慰剂对比，从基线至16周时的平均ALT水平显著下降（分别为-27.3%、-33.1%和-44.3%对比4.1%，P值均<0.001）。Saro 4 mg与安慰剂对比，从基线至16周时平均ALT水平下降≥50%的患者比例显著较高（51.8%对比3.5%，P<0.0001）。第16周时，Saro 4 mg与安慰剂对比，可以显著改善HOMA-IR（-5.1对比-2.5）、甘油三酯水平（-70.3对比-3.4）、总胆固醇水平（-24.2对比-4.4）、APRI（-0.16对比0.09）和平均肝脏脂肪含量（-4.2%对比-0.3%）（所有P值均<0.05）；Saro 4 mg组肝脏脂肪含量减少>30%的患者比例显著较高（40.7%对比8%，P=0.006）；两组体重变化百分比无显著差异（1.88%对比0.28%，P=0.9）。总体上，Saro的耐受性良好，研究期间，没有发生死亡或心血管事件。

 

表2. 从基线至16周时疗效终点的变化

 

*P值为Saroglitazar 4 mg与安慰剂对比，Saroglitazar 2 mg与安慰剂对比以及Saroglitazar 1 mg与安慰剂对比分析获得。

 

参考文献：（可上下滑动查看）

 

1.Christopher Koh, Ben L. Da, Pallavi Surana, et al. A Phase 2 Study of Lonafarnib, Ritonavir and Peginterferon Lambda for 24 Weeks: Interim End-of-treatment Results from the Lift HDV Study. AASLD 2019 Abstract: LO82.Tarek Hassanein, Lance L. Stein, Steven L Flamm, et al. Safety And Efficacy of Dur-928: A Potential New Therapy for Acute Alcoholic Hepatitis. AASLD 2019 Abstract: LO93.Samer Gawrieh, Mazen Noureddin, Nicole M. Loo, A Phase 2, Prospective, Multicenter, Double-blind, Randomized Study of Saroglitazar Magnesium 1 Mg, 2 Mg Or 4 Mg Versus