编者按：2019年11月8-12日，全球肝病领域最具影响力的年度盛会——美国肝病研究协会（AASLD）年会在波士顿隆重召开。大会汇聚全球上万名专家学者和临床医生，共同探讨各类肝脏疾病在临床、基础及转化医学等方面的最新进展。

 

在本届年会上，在非酒精性脂肪性肝病/非酒精性脂肪性肝炎、重症酒精性肝炎、慢性HDV感染和Alagille综合征治疗方面，均取得了突破性成果，有望谱写这几种难治性肝病药物治疗的新篇章。此外，应用奥贝胆酸治疗原发性胆汁性胆管炎，应用特利加压素+白蛋白治疗1型肝肾综合征，也增加了新的研究证据。

 

十二指肠黏膜重塑：有望治疗合并NASH的2型糖尿病患者十二指肠是关键的代谢信号中心，十二指肠黏膜增生是胰岛素抵抗相关代谢性疾病的潜在治疗靶点，十二指肠黏膜重塑（DMR）是一种新型微创内镜下黏膜剥离术，旨在促使十二指肠黏膜的健康再生长。之前研究显示，DMR可以改善2型糖尿病患者的血糖和肝脏参数，表明对合并非酒精性脂肪性肝病/非酒精性脂肪性肝炎（NAFLD/NASH）的2型糖尿病具有潜在益处。

 

本届AASLD年会上，荷兰阿姆斯特丹大学医学中心Bergman等交流的一项研究[1]表明，对于控制不佳的2型糖尿病患者，进行一次DMR，观察至24周，安全性良好，可以获得有益的代谢调节效果，肝脏、血糖和体重参数得到改善。

 

在11家中心（欧洲9家中心和巴西2家中心）进行的该项随机、双盲、假手术对照、前瞻性、多中心研究，是对控制不佳的2型糖尿病患者进行DMR的第一项研究，按照1:1的比例，将符合条件的患者（HbA1c为7.5~10%，BMI为24~40kg/m2，应用1种或以上口服降糖药物治疗）随机分组至接受DMR或假手术。主要疗效终点为基线肝脏磁共振成像-质子密度脂肪比例（MRI-PDFF）>5%的患者从基线至12周时的肝脏MRI-PDFF变化以及从基线至24周时的HbA1c变化，评估的次要终点包括从基线至12周时的MRI-PDFF相对变化以及从基线至24周时的体重变化。主要分析人群[改良治疗意向性分析（mITT）]包括随机分组后所有尝试接受研究操作的患者，对DMR用于治疗2型糖尿病患者的效果、安全性以及对NASH生物标志物的影响进行评估。

 

结果，总共纳入108例患者，包括DMR组56例患者和假手术对照组52例患者，预先设定的交互作用检验表明，考虑到患者群体之间存在非均一性，所以，对患者进行分层分析。

 

在mITT队列（DMR组39例患者和假手术对照组36例患者）中，多数患者为男性（77%），基线时的平均年龄为57.2±8.9岁，BMI为 31.1±3.9 kg/m2，HbA1c为8.3%±0.6%，HOMA-IR为5.1±2.7，60例基线MRI-PDFF >5%患者的肝脏MRI-PDFF为17.1±7.2，DMR组和假手术对照组的基线参数匹配良好。

 

12周时，DMR组和假手术对照组自基线的MRI-PDFF中数变化分别为–5.4%和–2.4%（P<0.05，表1），24周时，DMR组和假手术对照组自基线的HbA1c中数变化分别为–0.6%和–0.3%（P<0.05）。24周期间，未报告严重不良事件或意料之外的不良反应，DMR组和假手术对照组的低血糖发生率相似。

 

表1. 肝脏和血糖控制的其他关键结果

 

除非特殊说明，给出的数值为中位数。

 

*数据来自基线肝脏MRI-PDFF>5%的患者。

 

DMR=十二指肠黏膜重塑；FPG=空腹血浆葡萄糖；HbA1c=糖化血红蛋白；HOMA-IR=稳态模型评估的胰岛素抵抗指数；mITT=改良的治疗意向性分析；MRI-PDFF=磁共振成像-质子密度脂肪比例；PP=符合方案集分析Alagille综合征： 应用Maralixibat长期治疗在儿童患者中显示安全有效Maralixibat（MRX）是一种处于研发中的极少吸收的顶端钠依赖性胆汁酸转运蛋白（ASBT）抑制剂，用于治疗慢性胆汁淤积性疾病。ICONIC研究是长期应用MRX治疗Alagille综合征（ALGS）儿童患者的一项II期研究，之前已经报道了48周研究的初步结果，本届AASLD年会上，法国巴黎南大学Gonzales等交流了ICONIC研究[2]中，ALGS儿童患者应用MRX长期延续治疗4年的安全性和疗效结果。应用MRX长期治疗的总体耐受性良好，与持久控制血清胆汁酸水平、瘙痒症状和黄疸严重程度有关。ALGS儿童患者应用MRX 400 μg/kg治疗，每天一次，可以有效控制胆汁淤积和瘙痒症状。目前，该研究仍然在进行中。

 

该项开放标签的延续治疗研究中，完成48周ICONIC研究的参与者适合继续应用MRX治疗，400 μg/kg，每天一次，从第2年年底开始，如果参与者的血清胆汁酸超过正常值上限（>ULN）和（或）持续存在瘙痒症状，可以接受MRX，400 μg/kg，每天两次，每12周。对安全性和疗效进行监测，包括血清胆汁酸水平、观察者报告的瘙痒转归（ItchRO）评分、临床医生黄疸严重程度量表和临床挠抓评分（CSS）等。应用双侧t检验，对从基线至48周以及至最后一个数据点的变化进行分析。

 

结果显示，ICONC研究纳入31例参与者，对应用MRX 400 μg/kg/d治疗48周的29例参与者进行分析，观察到48周时的血清胆汁酸水平、ItchRO评分、黄疸评分和CSS与基线相比显著下降，有统计学意义。

 

在同意长期延续治疗的23例参与者中，15例参与者继续应用MRX治疗，中数持续时间为44.5个月（范围：42.1~51.7）。在延续治疗期间，4例参与者撤回同意书，2例参与者接受肝移植，1例患者发生与MRX无关的肾衰竭，1例参与者符合丙氨酸氨基转移酶（ALT）停药标规则（≥20 x ULN）。

 

与48周结果一致，15例接受MRX长期治疗参与者的血清胆汁酸下降和瘙痒减轻维持显著性，从基线至可获得的最后一个数据点，血清胆汁酸水平的均值变化为–158.5 μmol/L（95% CI：–260.1~ –56.9，P=0.0048）， ItchRO评分的均值变化为–2.3（95%CI：–2.8~ –1.8，P<0.0001），黄疸评分的均值变化为–0.7（95%CI：–1.3~ –0.02，P=0.0453），CSS的均值变化为–2.2（95%CI：–2.9~ –1.5，P<0.0001）。

 

MRX总体安全，长期耐受性良好，发生不良事件的频率或严重度无增加，无症状且可逆的ALT和天门冬氨酸氨基转移酶（AST）水平升高是孤立性事件，与自然史研究中的报道相似。应用MRX 400 μg/kg，每天两次与每天一次剂量的疗效和安全性情况相似。

 

特利加压素+白蛋白在1型肝肾综合征患者中显示安全有效 1型肝肾综合征（HRS-1）是发生于肝硬化腹水患者的一种严重、潜在可逆的急性肾损伤（AKI）。在本届AASLD年会上，加拿大多伦多大学Wong等交流了在北美完成的应用特利加压素加白蛋白治疗HRS-1患者的随机对照试验—CONFIRM研究[3]，对于应用严格标准诊断的肝硬化HRS-1患者，包括符合全身炎症反应综合征（SIRS）标准的患者，应用特利加压素加白蛋白治疗与单用白蛋白治疗相比，可以使恶化的肾功能得到显著逆转、疗效持久，并且可以减少早期肾脏替代治疗（RRT）的需要。特利加压素可以有效改善进展期肝病HRS-1患者的肾功能，使HRS得到逆转。

 

HRS-1的诊断基于国际腹水俱乐部（ICA）之前修订的标准：2周之内，肝硬化腹水成人患者的肾功能迅速恶化至血清肌酐值（SCr）≥2.25 mg/dL，实际或预测的SCr翻倍，停用利尿剂并且给予白蛋白等补液治疗48小时后，肾功能无改善（Scr降低<20%）。

 

将应用上述严格标准诊断的肝硬化HRS-1患者以2:1的比例，随机分组至应用特利加压素（每6小时静脉给予1 mg）或安慰剂治疗，两组患者均加用白蛋白治疗，治疗持续至第14天，除非发生以下情况：证实HRS逆转（VHRSR）、肾脏替代治疗（RRT）、肝移植（LT）或第4天时SCr较基线没有降低，甚至继续升高，VHRSR主要终点的定义为连续2次检测的SCr值≤1.5 mg/dL，检测间隔至少为2小时，在第二次SCr检测值≤1.5 mg/dL后，患者存活，并且不需要RRT，至少10天。对特利加压素加用白蛋白对比单独应用白蛋白用于治疗HRS-1患者的效果和安全性进行评估和验证。

 

结果如表2所示，纳入300例患者，199例患者随机分组至特利加压素治疗组，101例患者随机分组至安慰剂组，两组患者的人口统计学和基线临床特征相似， 132/300（44%）的患者符合SIRS标准，特利加压素组和安慰剂组接受LT的患者比例分别为23.1%和28.7%。总体上，两组的不良事件（AE）相似：特利加压素组和安慰剂组分别有130/200（65%）和60/99（60.6%）的患者报告严重AE，特利加压素组有4.5%的患者发生缺血相关性AE，而安慰剂组无患者发生缺血相关性AE，未报告新的或意料之外的AE。

 

表2. 两组患者的基线特征和主要转归

 

PBC患者应用奥贝胆酸长期治疗数据公布，肝功能可持续改善 奥贝胆酸（OCA）是用于治疗原发性胆汁性胆管炎（PBC）的一种强效选择性法尼醇X受体激动剂，POISE研究是一项对应用OCA治疗PBC的效果和安全性进行评估的安慰剂对照3期试验，包括12个月的双盲期和开放标签的5年延续治疗期。在本届AASLD年会上，比利时勒芬大学医院Nevens等交流了POISE研究5年延续治疗的结果[4]，PBC患者应用OCA治疗，6年随访期间，肝脏生化指标可以得到持续改善。

 

该研究的主要纳入标准包括诊断PBC，碱性磷酸酶（ALP）≥1.67倍正常值上限（×ULN）和（或）总胆红素为1~2 × ULN，持续应用熊去氧胆酸治疗或不能耐受熊去氧胆酸。在双盲期的研究期间，216例患者随机分组至每天接受安慰剂、OCA 5~10mg（根据应答和耐受性，6个月后滴定剂量）或OCA 10 mg。198例患者中的193例完成双盲期研究，进入延续治疗期，接受OCA治疗。POISE研究的主要复合终点为12个月时，ALP <1.67× ULN并且自基线下降≥15%，以及总胆红素≤ULN的患者百分比。

 

该项分析合并了双盲期接受安慰剂（应用OCA治疗的基线为延续治疗期第0天）和双盲期接受OCA治疗的患者，对应用OCA治疗72个月的效果和安全性进行评估，评估OCA的长期安全性以及对血清胆汁淤积标志物效果的持久性。

 

结果表明，按照指定的下述研究停止管理标准，146例（76%）患者完成研究方案，158例（82%）患者完成4年的OCA治疗，116例（60%）患者完成5年的OCA治疗，在双盲期接受OCA的52例患者完成6年治疗。12个月时，符合主要终点的患者百分比为46%，48、60和72个月时，符合主要终点的患者百分比为50%。

 

研究期间，观察到ALP、丙氨酸氨基转移酶、天门冬氨酸氨基转移酶和γ-谷氨酰转肽酶水平的显著性持续下降（表3）。OCA治疗72个月期间，总胆红素水平维持稳定。研究期间，亚组患者通过肝脏瞬时弹性成像检测的肝脏硬度值无显著恶化。延续治疗期间，8例（4%）患者由于瘙痒停用治疗，不良事件与应用OCA治疗PBC中已知的安全性情况一致，6年长期治疗期间，没有观察到新的安全性问题。

 

表3. 从基线至OCA治疗72个月的血清肝功能指标和肝脏硬度值*P<0.0001；?P=0.004；?基线，N=79，12个月，N=71；72个月，N=32。

 

应用配对t检验，获取治疗前后比较的P值

 

参考文献：（可上下滑动查看）

 

1.J.J.G.H.M Bergman, Jacques Deviere, David Hopkins, et al. Topline Results from the First Randomized, Double-blind, Sham-controlled, Prospective, Multicenter Study of Duodenal Mucosal Resurfacing (DMR) Efficacy, Safety, and Impact on Nash Biomarkers in Patients with Type 2 Diabetes (T2D). AASLD 2019 Abstract: LO22.Emmanuel M. Gonzales, Ekkehard Sturm, Michael Stormon, et al. Durability of Treatment Effect with Long-term Maralixibat in Children with Alagille Syndrome: 4-Year Safety and Efficacy Results from the Iconic Study. AASLD 2019 Abstract: LO33.Florence Wong, Michael P. Curry, K Rajender Reddy, et al. The Confirm Study: A North American Randomized Controlled Trial (RCT) of Terlipressin Plus Albumin for the Treatment of Hepatorenal Syndrome Type 1 (HRS-1). AASLD 2019 Abstract: LO54.Frederik Nevens, Mitchell L Shiffman, Joost PH Drenth, et al. Durable Response In the Markers of Cholestasis Through 5 Years of Open-label Extension Study of Obeticholic Acid in Primary Biliary Cholangitis. AASLD 2019 Abstract: LO6