2019年8-12日，AASLD年会在美国波士顿隆重召开。作为目前世界上最权威的肝脏病学会议，来自世界各地的肝病学家及相关专业人士聚集于此，共同分享探讨了肝病学领域的突破性研究成果。尤其在慢性乙型肝炎的治疗的新型药物方面，多个地区的学者分享了相关的研究进展，为未来的HBV治疗提示了重要的方向。

 

核心蛋白抑制剂ABI-H0731联合NA治疗HBeAg阳性CHB患者具有良好疗效

 

核苷（酸）类似物（NA）作为慢性乙型肝炎（CHB）的标准治疗方案存在治疗后持续应答率较低的不足。HBV核心蛋白抑制剂——ABI-H0731联合NA治疗CHB在既往临床研究中已显示出有效的抗病毒活性。ABI-H0731-201和ABI-H0731-202研究是针对CHB患者的使用ABI-H0731治疗的为期24周的随机双盲、安慰剂对照研究。受试者在治疗24周后进入ABI-H0731-211研究（开放性延伸研究），接受额外的52周ABI-H0731+NA治疗。来自美国霍普金斯大会Mark S.中期报告总结针对HBeAg+受试者的相关数据[1]。

 

24周后，ABI-H0731-202研究中的患者接受ABI-H0731+ETV治疗较单用ETV的HBV DNA（5.27log vs. 3.99 log，P= 0.017）和RNA（2.34log vs. 0.61log，P <0.001）下降更明显。在研究201的24周后，ABI-H0731+NA 与单用NA达到HBV DNA不可检出比率分别为69% 和 0%（P<0.001），由初始RNA≥35 U/mL变为RNA <35 U/mL的比率分别为52% 和 0% (P=0.0013) 。ABI-H0731-211研究中有64例HBeAg阳性患者接受治疗的总治疗时间≥32周。在ABI-H0731-201研究中接受ABI-H0731+NA治疗的27个HBeAg阳性受试者中，41%（11/27）已经实现HBV DNA转阴，同时达到RNA<35 U/mL、HBeAg<1IU/mL。最后，ABI-H0731-211（患者来自于ABI-H0731-202，n=22）显示DNA和RNA平均下降分别分别为6.1和3.0个 log，同时，观察到的HBeAg（11例患者≥0.5log，4例患者≥1.0log）的平均降低≥0.6log，HBcrAg（7例患者≥1.0，3例患者≥2.0）的平均降低>0.8log，HBsAg（7例≥0.5log，3例≥1.0）的平均降低≥0.4log。ABI-H0731与NA联合使用达1年时获得了好的耐受性，仅有轻度至中度不良事件和实验室指标异常，仅1例因皮疹（1级AE）而停药。

 

基于上述结果，研究者认为较单用NA相比，ABI-H0731+NA治疗能够获得更快速、更大程度的HBV DNA及HBV RNA降低，同时也可以降低cccDNA的替代标志物（pgRNA、HbeAg及HBcrAg）水平。

 

二代HBV核心蛋白抑制剂（CI）显示有强大的抗HBV活性

 

HBV核心蛋白在HBV复制周期的多个阶段中发挥重要作用。第二代选择性高效HBV核心蛋白抑制剂（CI）——ABI-H2158具有比第一代CIs更强的抑制病毒复制（EC90 = 69 ng/mL）和抗pgRNA、HBeAg及HBsAg（cccDNA转录的替代标志物）合成的能力。我国香港大学Man-Fung Yuen等在本届AASLD年会上报道了关于ABI-H2158首次用于治疗CHB的临床安全性和抗病毒活性的相关研究情况（ABI-H2158-101研究）[2]。

 

研究纳入了9个连续的试验组，每个试验组按照盲法原则随机接受ABI-H2158或安慰剂（患者比例为7：2）治疗，治疗持续14天，每日服药1次。受试者纳入标准包括年龄＞18岁且＜65岁、未接受过抗HBV治疗、HBeAg 阳性、HBV DNA> 2x105 IU / mL及肝纤维化弹性指数为F0-F2。通过不良事件（AE）和相关实验室参数评估药物安全性。在治疗第1及14天进行药物代谢动力学分析。分别在第1、8和15天检测HBV DNA、HBV RNA、HBeAg，HBsAg和HBcrAg。研究中，接受100mg 剂量的第1组受试者已完成治疗。

 

受试者的平均年龄为36岁（19-49岁），大多数为男性（n = 7）、亚洲人（n = 8）和基因C型HBV感染（n = 7）。治疗第15天，ABI-H2158治疗的患者HBV DNA和HBV RNA水平较基线时平均下降2.3 log IU/mL（1.7~3.0）和2.1 log IU/mL（1.5~2.7）。没有严重的AE、毒性限制剂量或提前停药的情况。3例受试者发生的药物相关轻度不良反应，包括头晕、乏力、皮疹、头痛及腹痛，均在未经干预下恢复。治疗引起的实验室指标异常少见，且均为轻度且短暂的改变，没有ALT升高达到1级AE标准。

 

基于上述研究结果，研究者认为给予CHB患者每日1次低剂量（100mg）的ABI H215治疗能够获得较好的抗病毒疗效，且治疗14天的安全性较好，为CHB治疗提供更多的选择。

 

基于RNA干扰的新型三联疗法牛刀初试

 

JNJ-3989（RNAi）可以阻断整合HBV DNA及游离cccDNA转录HBV RNA的过程。临床前试验显示，JNJ-6379（新型的N核衣壳调节子，CAM-N）能够阻断HBV DNA复制及新的cccDNA形成，从而降低CHB及HBV DNA及RNA水平（AASLD2018报道）。既往研究显示，JNJ-3989（100-400 mg剂量）联合NA治疗可使HBsAg降低超过11og，并降低所有可检测的病毒产物，治疗耐受度较好（EASL2019）。多种模式的联合药物能获得协同抗病毒疗效，从而提高CHB的功能性治愈率。

 

同样，来自我国香港Man-Fung Yuen等在本届大会上报道了基于RNA干扰的三联治疗方法的疗效[3]。该研究纳入的患者不区分HBeAg情况及是否既往接受NA治疗。12例患者接受3次JNJ-3989（200mg）治疗（1天、29天及57天时），并每日口服JNJ-6379 250mg持续12周。患者在初始（或持续）口服NA治疗，并持续到JNJ-6379治疗结束。研究者评估了治疗的安全性，以及HBsAg、HBeAg及HBV DNA、HBV RNA及HBcrAg水平情况。维持NA治疗并计划随访1年。

 

研究结果显示，所有患者均为亚裔，中位年龄46岁（34-67），8例男性，HBeAg阳性4例，阴性8例，7例既往接受过NA治疗。所有患者接受3次JNJ-3989治疗和84天的JNJ-6379治疗，随访了17-64天。无一例患者出现病死、退出、发生严重AE或有临床意义的病毒学/ECG/凝血功能/化学指标等改变。2例轻度呼吸道感染（无药物相关性）。值得注意的实验室标志物变化是单独的ALT升高（n=5，57-118U/L），可能为治疗应答相关的炎症反应。HBsAg水平在治疗期间显著降低。治疗28天后，平均HBsAg降低1.4log（0.12）。在113天时7例患者降低1.8个log（0.11）。基线HBV DNA＞1000 IU/mL的患者（n=6）均获得了快速的HBV DNA下降。9例患者基线HBV RNA可检出，其中6例在29天时不可检出。HBeAg阳性（n=4）和HBcrAg阳性（n=8）的患者上述指标均显著下降。

 

此项研究时首次探讨了RNAi（JNJ-398）、CAM-N（JNJ-6739）及NA三种药物联合治疗CHB的疗效及安全性。结果显示联合疗法具有较好的耐受度，患者在获得HBsAg下降的同时也获得其他指标的改善。

 

参考文献：（可上下滑动查看）

 

1.Mark S. Sulkowski, Kosh Agarwal, Scott K. Fung, et al. Continued Therapy with ABI-H0731+NRTI Results in Sequential Reduction/Loss of HBV DNA, HBV RNA, HBeAg, HBcrAg and HBsAg in HBeAg Positive Patients. AASLD 2019 Abstract: LP1

 

2.Man-Fung Yuen, Kosh Agarwal, Edward J. Gane, et al. The Second-Generation Hepatitis B Virus (HBV) Core Inhibitor (CI) ABI-H2158 Is Associated with Potent Antiviral Activity in a 14-Day Monotherapy Study in HBeAg-positive Patients with Chronic Hepatitis B (CHB). AASLD 2019 Abstract: LP14