编者按：在本届AASLD年会上，有关非酒精性脂肪性肝（NAFLD）的临床新药研究是大会的一大热点。目前，对于非酒精性脂肪性肝炎（NASH）特别是合并显著肝纤维化时需要应用针对肝脏损伤的药物治疗的意见比较一致。会上，一项关于Tropifexor（LJN452，TXR）用于治疗经肝活检证实的NASH并显著纤维化（F2，F3)患者的2期随机双盲安慰剂对照及适应性设计的临床试验（FLIGHT-FXR）入选了Late-Breaking 口头报告。本刊特邀请上海交通大学医学院附属新华医院范建高教授针对该项研究进行精彩点评。

 

研究概述：

 

TXR是一种高效的法尼醇 X 受体（Farnesol X receptor, FXR）激动剂，而此项研究旨在评估不同剂量的TXR在NASH患者中的安全性、耐受性和有效性。

 

该项研究分为A，B和C三个部分。A和B部分基于对无创生物标志物结果的分析显示，60 μg和90 μg的 TXR在第12周时具有抗炎和改善肝脂肪变的疗效，并且安全性良好。在C部分中，使用更大剂量TXR治疗经肝活检证实的NASH并显著肝纤维化（F2,F3）患者48周以上，再基于生物标志物和组织学进行疗效评估。

 

C部分共152例患者（64%女性）入组，被随机分配为安慰剂组（n = 51），TXR 140 μg组（n = 50）和TXR 200 μg组（n = 51），服药频率均为每天一次。该部分在第12周评估的预定终点包括总体安全性以及丙氨酸氨基转移酶（alanine aminotransferase, ALT）、γ-谷氨酰转移酶（gamma glutamyl transferase, GGT）、磁共振肝脂肪分数（hepatic fat fraction, HFF）和体重的变化。结果显示，12周时200 μg TXR组达到了预定终点，具体见表1。在安慰剂组、TXR 140 μg组和TXR 200 μg组中，分别有20%、32%和64%的患者HFF相对降低了30%。各组的严重不良事件的发生率均较低，因瘙痒引起治疗中断率很低（TXR 140 μg组1例（2%），TXR 200 μg组3例（6%），而安慰剂组为0%），与TXR剂量相关的血液低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平增加并未导致治疗的中断或需减量。

 

总之现阶段此项研究结果提示，治疗12周后，较高剂量的TXR具有良好的安全性和耐受性，并可导致ALT，HFF和体重显著降低，且疗效存在一定的剂量依赖性。然而，TXR与其他FXR激动剂相似，较高的剂量会导致轻度的瘙痒和血液LDL-C水平的轻度升高。该试验以及TXR联合其他作用机制的药物试验结果将可能为NASH肝纤维化患者的治疗选择提供参考依据。

 

专家点评

 

范建高教授：非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）的疾病谱包括单纯性脂肪肝、NASH及其相关肝纤维化和肝硬化。单纯性脂肪肝通常仅需改变生活方式的非药物治疗，减少体重5%并防治肌少症就可以使脂肪肝逆转；肝活检证实的NASH，尤其是合并显著肝纤维化（F2,F3,F4,）和进展期肝纤维化（F3，F4）甚至肝硬化（F4）的患者以及临床疑似NASH和进展期肝纤维化的NAFLD患者，尽管减少10%以上的体重同样可以显著改善脂肪性肝炎和纤维化伴肝酶恢复至正常范围，但是强化改变生活方式的临床试验显示1年内不到10%能够减重10%且其后体重还会反弹。为此，除非治疗并存的2型糖尿病的药物同时具有显著减肥功能，在NASH特别是合并显著肝纤维化时需要应用针对肝脏损伤的药物治疗。

 

NASH的发病机制复杂并且至今尚未完全阐明，当前对于NASH的新药研发的作用靶点较多，甚至有主张在临床试验时多种新药长期联合应用。随着对NAFLD/NASH发病机制研究的不断深入，遗传易感和表观遗传、肠道微生态改变、胰岛素抵抗、脂肪毒性、氧化应激、免疫或细胞因子或线粒体功能改变等致病途径共同参与了NASH和肝纤维化的发生和发展。因此，针对这些发病机制的靶向干预是当前研究的热点，主要包括基于糖脂代谢调节，如PPAR激动剂和ACC抑制剂；基于胆汁酸代谢调节，包括FXR激动剂和回肠胆酸转运抑制剂；基于抗炎原理，如趋化因子受体抑制剂；基于细胞损伤，如细胞凋亡蛋白酶抑制；还有其他作用方式。部分针对NASH的治疗新型化合物已进入到2/3期临床阶段，将来可能为不同患者的治疗方案提供了多项选择，但值得一提的是大多数研究还是仅仅围绕单一靶点干预展开，而针对NASH发病机制不同靶点的多种药物联合干预也是将来研究的方向，对于NASH患者来说，治疗靶点需要兼顾防治肝脏脂肪变、炎症及纤维化。当然新药研发如果能够针对热量过剩、体内脂肪和（或）肝内脂肪含量增多等源头进行有效干预，则可望兼顾防治代谢、心血管和肝脏并发症。

 

原文链接：Kathryn Jean Lucas, Patricia Lopez, Eric J. Lawitz, et al. TROPIFEXOR, A Highly Potent FXR Agonist, Produces Robust and Dose-dependent Reductions in Hepatic Fat and Serum Alanine Aminotransferase in Patients with Fibrotic Nash after 12 Weeks of Therapy: FLIGHT-FXR Part C Interim Results. AASLD 2019 Abstract: LO4