编者按：2019年8~12日，AASLD年会在美国波士顿隆重召开。作为目前世界上最具有权威的肝脏病学会议，来自世界各地的肝病学家及相关专业人士聚集于此，共同分享探讨了肝病学领域的突破性研究成果。尤其在慢性乙型肝炎（CHB）的治疗的新型药物方面，多个地区的学者分享了相关的研究进展，为未来的抗HBV治疗提示了重要的方向。

 

衣壳蛋白抑制剂（CI）AB-506崭露头角

 

AB-506是一种可用于治疗CHB的口服Ⅱ类选择性HBV衣壳蛋白抑制剂，体外实验显示其用于核苷类似物耐受突变的基因A-H型HBV具有抗病毒活性。来自中国香港玛丽医院的Man-Fung Yuen等首次评估了AB-506用于健康人群及HBV DNA阳性CHB患者的安全性、耐受度、药代动力学及抗病毒活性[1]。

 

第一部分研究中，2个队列的健康受试者按照6∶2的比例随机分组，分别接受不同剂量的AB-506治疗，从30 mg至1000 mg或安慰剂治疗。第二部分研究中，12例健康受试者按照10:2的比例随机接受每日1次的AB-506 400 mg或安慰剂治疗，持续10天。第三部分研究中，12例无肝硬化的HBV DNA阳性CHB患者按照10:2的比例随机接受AB-506或安慰剂治疗28天，AB-506的剂量分别为每天160 mg或400 mg。研究者评估了治疗相关的安全性、耐受度、PK、免疫指标、病毒序列及抗病毒活性等。

 

健康受试者中没有严重的AE发生，大部分AES较为轻微或与AB-506无关，且没有实验室指标、ECG或致死性方面的异常情况。研究纳入的CHB患者年龄为22~59岁，大部分为女性、亚洲人群和基因C/D型HBV感染。无论HBeAg状态，160 mg/400 mg剂量组患者HBV DNA及HBV RNA经治疗均得到降低。

 

治疗期间没有发生病毒学突破情况。基线时，24例患者中存在Y38、I105及T109位点的基因突变的患者分别为5例、4例及6例；1例I105T突变的患者对治疗没有应答。没有严重的AE发生，大部分为轻度AE，6例患者在治疗期间发生了短暂可逆的ALT升高（2例为2级，4例为4级），2例患者在治疗第23天、24天时退出试验。

 

所有患者治疗期间的胆红素、白蛋白及INR值均正常，没有发生药物所致肝损伤。治疗后所有患者HBV DNA均下降超过2 log。1例患者在ALT升高后的8个月获得了持续的HBeAg（＞2.6log）及HBsAg（＞1.4log）降低，其也是唯一在ALT升高前发生IFN-γ及其他T细胞激活标志物升高的患者。另1例4级ALT升高患者同时发生IP-10升高，但是IFN-γ没有改变。

 

该项研究表明，AB-506用于CHB患者通常较为安全及耐受度较好，具有稳定的抗病毒活性。CHB患者治疗过程中发生ALT升高可能属于免疫调节并有助于降低HBV标志物。

 

新型乙肝三价疫苗可建立更快速的血清学保护

 

SCI-B-Vac?是一种来源于哺乳动物细胞的抗HBV感染的三价疫苗，它包含T和B细胞表位的S/Pre-S1/Pre-S2抗原，与Engerix-B?等重组单价乙肝疫苗相比，可能会增强成人的免疫原性。基于此，来自加拿大的Joanne Langley等对SCI-B-Vac的免疫能力进行了临床研究分析[2]。

 

该项多中心、多国、对照和双盲研究，共纳入1607例受试者（年龄≥18岁）（包括部分稳定的慢性病受试者），分别在第0天、28天和168天接受SCI-B-Vac?10μg或Engerix-B?20μg接种。所有受试者按研究中心及年龄进行随机分组。对比了每次接种后4周、第3次接种前和第1次疫苗接种后48周的血清保护率（SPR，血清抗-HBs≥10mIU/mL的受试者百分比）及抗体平均浓度。共同的主要观察终点为：1）≥18岁的受试者相比非劣性结果；2）≥45岁的受试者中，在第3次接种4周后，SCI-B-Vac?组的SPR优于Engerix-B?组（采用5%的非劣效性和优效性）。为了安全起见，所有受试者随访至第336天。

 

研究结果显示，在1607例受试者中，男性占38.5％，女性占61.5％。年龄分布为：18-44岁（18.6%），45-64岁（44.6％）和≥65岁（36.8％）。地区分布为：美国42.3％，欧盟41.6％，加拿大16.1％。

 

在≥18岁成年人中，两组SPR呈非劣效性[91.4％比76.5％]，在≥45岁的受试者中两组SPR呈优效性（89.4% vs.73.1％）。与Engerix-B?组相比，SCI-B-Vac?组在第1次和第2次疫苗接种后的第28天 （16.0% vs.7.7%）、第56天（51.5% vs. 23.9%）、第168天（66.0% vs. 27.4%）能够获得更高的SPR。第3次疫苗接种4周后，无论年龄、性别、BMI或糖尿病状况如何，SCI-B-Vac?组的抗-HBs GMC比Engerix-B?组高5-8倍。两组受试者均没有没有严重的安全警示，不良事件与已知疫苗的安全性一致。

 

该项研究表明，接种SCI-B-Vac?获得的抗-HBs GMC比Engerix-B?高5~8倍，接种SCI-B-Vac?后6个月内的所有时间点的SPR均高于Engerix-B?。提示与单价HepB疫苗相比，SCI-B-Vac?能够提供更快速的血清保护，且安全性和耐受性均较好。

 

参考文献：

 

1.Man-Fung Yuen, Elina Berliba, Wattana Sukeepaisarnjaroen, et al. Safety, Tolerability, Pharmacokinetics (PK), And Antiviral Activity of the Capsid Inhibitor (CI) Ab-506 in Healthy Subjects (HS) and Chronic Hepatitis B (CHB) Subjects. AASLD 2019 Abstract: LP7

 

2.Joanne Langley, Timo Vesikari, Nathan Segall, et al. Rapid Increase in Anti-Hbsag Titers and Higher Seroprotection Rates in Adults Immunized with SCI-B-VAC Compared to a Monovalent Hepatitis B Vaccine: Results from Protect — a Double-Blind, Randomized, Controlled, Phase-3 Study. AASLD 2019 Abstract: LP13