编者按：非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）是与肥胖和糖尿病相关的最常见的慢性肝病，可进展至非酒精性脂肪性肝炎（NASH）,严重威胁人类健康，但其发病机制尚不明确。NAFLD相关的药物研发一直是肝病研究的热点。在本届美国肝病研究协会年会（AASLD）上，Dr. Stephen A Harrison团队报道了SGLT1/2抑制剂Licogliflozin治疗非酒精性脂肪性肝炎（NASH）患者的随机，双盲，安慰剂对照的2a期临床研究。本刊特邀上海交通大学附属第一人民医院消化内科陆伦根教授针对该项研究进展进行点评。

 

Licogliflozin是一种钠-葡萄糖共转运蛋白1和2（SGLT1 / 2）的抑制剂，可抑制肠道和肾脏吸收葡萄糖。该研究以纳入110例NASH受试者，随机、双盲、安慰剂对照临床试验评估Licogliflozin治疗12周NASH的有效性和安全性(NCT03205150)。NASH受试者经组织学确诊NASH或表型为NASH（定义为非亚洲人BMI≥27kg/ m2或亚洲人BMI≥23kg/ m2，ALT≥50（男性）或≥35（女性）和T2DM），按2:2:1的比例分别接受12周150 mg，30 mg或安慰剂的Licogliflozin口服治疗。中期分析时110例患者中77例完成治疗，其中安慰剂组18例，licogliflozin 30 mg组25例，licogliflozin 150 mg组34例。主要终点是治疗12周后 ALT水平变化，次要终点包括体重，肝脂肪含量和AST的变化。

 

研究结果显示，与安慰剂相比，患者接受12周150 mg和30 mg的Licogliflozin治疗后，血清ALT浓度分别降低27％(17.2 U/L,P=0.036)和19％(11.1 U/L, P=NS)，AST分别降低30％(P=0.004)和23％(P=0.043)而GGT分别改善32％(P=0.001)和26％(P=0.014)。与安慰剂组相比，150 mg和30 m剂量组体重降低~4%（P=0.0001)和HbA1c降低(绝对变化150 mg组为0.96% (P=0.0001); 30 mg组为0.81% (P=0.001))。与安慰剂组相比，150 mg和30 mg Licogliflozin分别导致肝脏脂肪含量相对减少22％(P=0.01)和10％(P=NS)，而绝对减少量150mg组为4.5％(P= 0.01)，30mg组为2.7％(P=NS)。各组间不良事件具有可比性，最常见的不良反应是轻度腹泻，安慰剂组和30 mg组的受试者人数相似，但150 mg剂量组的腹泻率更高。研究结果显示 12周Licogliflozin治疗NAFLD可剂量依赖改善肝生化指标、HbA1c和肝脂肪含量，并且其疗效呈现剂量依赖性，Licogliflozin安全可耐受。

 

专家点评

 

陆伦根教授：NAFLD当前的治疗目标主要是减肥、改善胰岛素抵抗并预防2型糖尿病等并发症。肥胖症当前的新药疗法包括洛卡斯林，利拉鲁肽，芬特明/托吡酯和盐酸纳曲酮/盐酸安非他酮等。大多数治疗肥胖药仅在一部分患者中导致明显的体重减轻，其心血管益处尚不明确，且多种药物存在一定的安全隐患，导致临床使用受限。因此，研发改善肥胖更安全而有效的新型药物迫切需要。

 

选择性SGLT1 / 2抑制剂作为抗糖尿病药物，已被证明可以减轻体重。有学者指出，抑制SGLT1可以减少肠道葡萄糖和半乳糖的吸收，从而激活潜在的内分泌性减肥机制。并且，肠L细胞释放的肠胃泌素激素如GLP-1和PYY也被证明对控制体重有益。Licogliflozin作为SGLT1 / 2双重抑制剂，在减少肠道葡萄糖吸收的同时，还可减少肾脏葡萄糖的重吸收。由此可见，Licogliflozin可能是治疗肥胖和糖尿病的新型药物。

 

在这项研究中，作者设计并实施了不同剂量Licogliflozin与安慰剂治疗NASH的12周随机对照双盲试验，检测了肝酶、HbA1c和肝脂肪含量等相关指标并观察了患者腹泻等不良反应，证实了Licogliflozin治疗NASH的有效性和安全性。然而，Licogliflozin的长期疗效和耐受性尚不确切，这是后续临床试验亟需探究的问题。关于选择性SGLT1 / 2抑制剂在NASH中发挥作用的具体机制仍有较大的探索空间，这可以为Licogliflozin后续的临床试验和应用提供更为有力的佐证，也为NASH其他相关药物的研发提供新的依据。

 

原文链接：Stephen A Harrison, Frederico Perez Manghi, William B Smith, et al. LIK066 (Licogliflozin), An Sglt1/2 Inhibitor, Robustly Decreases Alt And Improves Markers Of Hepatic And Metabolic Health In Patients With Non-Alcoholic Fatty Liver Disease: Interim Analysis Of A 12-Week, Randomized, Placebo-Controlled, Phase 2a Study. AASLD 2019 Abstract: LO7