编者按：美国国家癌症研究所（NCI）癌症研究中心（CCR）的科学家Tim Greten教授一直致力于肝癌免疫治疗的研究。2018年，他在著名学术期刊Science杂志上发表的一篇文章表明，肠道菌群对肝脏抗肿瘤免疫功能起重要的调控作用[1]，为肝癌治疗开启了一个新天地。本届AASLD大会上，本刊特邀Tim Greten教授进行专访，内容整理如下。

 

《国际肝病》：近两年，肝癌免疫治疗发展迅速，很多药物进入临床试验并明显改善临床结局。本次大会上，Checkmate-040研究也报告了最新结果。根据您的临床经验，您认为免疫治疗是否只能选择联合治疗才能获得更佳临床结局？

 

Tim Greten教授：客观来讲，免疫治疗单药能够达到的缓解率均在15%到20%之间，对于这部分患者来说，免疫治疗是非常合适的。但仍有大部分患者对单药治疗不敏感，而联合治疗能够改善这种状况。目前有很多联合治疗的相关研究，我们也很期待研究结果。如果要实现17%以上的缓解率，联合治疗的确是更好的选择。

 

《国际肝病》：NASH在肝癌发生机制的作用正逐渐被重视，NASH相关的肝癌可能在肝硬化存在和不存在的情况下都会发生。目前，是否有明确证据证明NASH是肝癌的主要原因？

 

Tim Greten教授：目前也很难明确NASH是否是肝癌的主要原因。研究表明，脂肪肝的确是肝癌的危险因素，但对于合并肝硬化的NASH患者肝癌风险是否高于非肝硬化的NASH患者仍值得怀疑。NASH-肝癌的发生实际上是由多种因素引起的，NASH患者的糖尿病患病率很高，糖尿病在肝癌的发生中发挥了重要的作用；多数脂肪肝患者实际上是饮酒的，但是不清楚酒精在肝癌发生中扮演的角色，会忽略酒精的危害；可能还有其他促进肝癌发展的潜在的遗传机制。

 

《国际肝病》：肠道菌群是当下的一个研究热点，被发现与多种疾病的发生发展有关。在NASH-肝癌的发病机制中，肠道菌群是否也参与其中？

 

Tim Greten教授：肠道菌群对健康和疾病有着重要的影响，肠道菌群紊乱与生物体内多种疾病的发生有关，脂肪肝就是其中之一。而脂肪肝也会导致菌群紊乱，形成恶性循环，需要引起人们重视。而NASH会导致肝癌的发生，这一定与肠道菌群有关。非酒精性脂肪肝患者肠道通透性发生改变，肝脏、肠道、门静脉位置非常接近，从肠道微生物中会检测到肝代谢产物。我确信，在NASH、肝癌以及NASH-肝癌的发病机制中，肠道菌群一定扮演着重要的角色。最初的研究表明，可以通过改善肠道菌群治疗NASH，这个理论是非常成熟的。而肠道菌群联合免疫疗法用于肝癌的治疗，我认为也是未来的一个发展方向。

 

参考文献：

 

1 Ma C, Han M, Heinrich B, et al. Gut microbiome-mediated bile acid metabolism regulates liver cancer via NKT cells. Science. May 25, 2018.