2019年11月8日至12日，第70届美国肝病研究学会（AASLD）年会在波士顿隆重召开，来自世界各地的肝病专家以及相关专业人士共聚于此，分享和交流肝病学研究领域的最新成果。在本次国际会议上，南方医院肝病中心侯金林教授、李咏茵教授领导的团队有多项研究成果以口头汇报或壁报形式进行交流，尤其值得骄傲的是团队成员李咏茵教授士继2018年获得AASLD“Early Career Investigator Awards in Basic Science”奖项后，今年再次获AASLD “International Early Career Investigator Award”殊荣。侯金林教授、李咏茵教授团队在本届大会展示的多项成果体现了国际肝病学术界对其团队研究工作的高度认可，同时也提升了中国学者在肝病研究领域的国际学术影响力。现将侯教授团队的部分研究内容整理如下，以飨读者。

 

成果一：CXCL13介导的肝内CXCR5+CD8+T细胞募集有利于控制HBV病毒特异性CD8+T细胞在清除HBV感染中的重要作用已为业界所共识，但对其中发挥关键作用的CD8+T细胞亚群报道甚少。该研究[1]首先对慢性乙肝感染患者的CXCR5+CD8+T细胞和CXCR5-CD8+T细胞在表型和转录组学上的差异进行了分析，结果发现慢性HBV感染者CXCR5+CD8+T细胞虽然呈部分耗竭状态，但体外研究显示CXCR5+CD8+T细胞较CXCR5-CD8+T细胞具有更强的抑制病毒抗原的效应，给予PD-1阻断剂和外源性IL-21则可进一步增强CXCR5+CD8+T细胞的抗病毒作用，且这群细胞可通过分泌IL-21促进B细胞产生HBV相关抗体。

 

此外，该研究揭示了慢性HBV感染者肝内CXCL13水平升高可募集CXCR5+CD8+T细胞到肝内聚集，对肝内和外周血这群细胞的研究发现肝内CXCR5+CD8+T细胞较外周血CXCR5+CD8+T细胞具有更强的抗病毒作用。在HBV复制小鼠模型中通过过继CXCR5+CD8+T细胞，证实此细胞亚群可促进小鼠外周血HBsAg清除。

 

该研究成果表明CD8+T细胞中表达CXCR5的这一亚群在乙型肝炎表面抗原（HBsAg）清除中发挥了重要作用，这有助于更深入了解CD8+T细胞在HBV控制中的免疫机制，为研发增强抗HBV免疫应答的新靶点提供了理论依据。该研究被大会选为口头报告，李咏茵教授在本次会议上汇报了该项研究。

 

成果二：HBV DNA联合HBV RNA双阴性用于指导慢乙肝患者安全停药对于慢性乙型肝炎患者停止使用核苷（酸）类似物治疗能否维持应答，目前尚无令人满意的鉴别方法。这项研究[2]是基于一项多中心、停药长期前瞻性随访队列开展的。

 

共计纳入130例治疗前HBeAg阳性、接受替比夫定和/或阿德福韦酯治疗且达到停药标准的CHB患者（评估队列：平均年龄30.8 ± 6.9岁；72.3%为男性），进行长达4年的停药后随访以监控是否发生临床复发（定义为：HBV DNA >2000 IU/mL且ALT >2×ULN）。同时在另外40例接受恩替卡韦或替诺福韦治疗后停药随访5.5年的前瞻性队列中进行验证（验证队列：平均年龄36.5 ± 9.4岁；72.5%为男性）。HBV DNA阴性定义为在COBAS Taqman检测结果为“Target not detected”。HBV RNA阴性定义为使用实时荧光定量PCR检测方法在两种不同引物扩增下都为阴性。

 

这项研究的结果显示：经过4年停药后随访，评估队列中分别有30.8%、54.7%和16.8%的患者发生临床复发、病毒学复发（连续两次HBV DNA >2000 IU/mL）和HBeAg血清学逆转（连续两次HBeAg转阳）。停药时实现HBV DNA和RNA双阴性的患者，其停药后4年的临床复发率为8.0%（2/25），显著低于HBV DNA或RNA检测阳性的患者（31.4%，32/102）（P=0.018）。同样在验证队列中，经过5.5年停药后随访，HBV DNA和RNA双阴性的患者仍具有更低的临床复发（15.4% [2/13] vs. 33.3% [9/27]，P=0.286）。

 

本研究在两项独立的前瞻性停药队列中证实：停药时HBV DNA和RNA检测双阴性的CHB患者可获得较满意的停药后持续应答。未来有望开发HBV DNA和RNA联合检测试剂，并应用该指标指导患者“安全停药”。该研究以壁报形式在会议展示，肝病中心副主任樊蓉在本次会议上介绍了该成果。

 

成果三：干扰素通过IL-6和IL-21增强B细胞反应，有利于慢性乙肝患者抗原血清转换目前临床用于慢乙肝患者抗病毒治疗的两类药物是干扰素和核苷（酸）类似物。既往临床研究表明，与接受核苷（酸）类似物抗病毒治疗的慢性乙肝患者相比，应用干扰素治疗的患者更易发生HBeAg血清学转换、HBsAg消失甚至血清学转换，这表明干扰素能触发体内有效的体液免疫反应，然而潜在的机制仍不清楚。

 

本研究[3]采用干扰素治疗的HBeAg阳性慢性乙肝患者临床队列和小鼠动物模型，结果发现干扰素治疗能促进血清浆母细胞和IL-6升高，且在体外能促进B细胞增殖、STAT磷酸化以及产生抗体。体外实验显示干扰素可诱导单核细胞释放IL-6，进而促进CXCR5+CD4+T细胞分泌IL-21，辅助B细胞产生HBsAb和HBeAb。

 

本研究表明干扰素通过促进IL-6和IL-21产生，从而增强宿主的病毒特异性B细胞反应，有利于血清学转换，揭示了干扰素治疗介导乙肝病毒抗原清除和血清学转换的免疫机制。该研究以壁报形式在会议展示，侯金林教授指导的博士生周扬在本次会议上介绍了该成果。