编者按：免疫检测点抑制剂（ICIs）近年来在实体肿瘤治疗领域得到了很广泛的应用，其引起的免疫相关不良事件（irAEs）包括药物性肝损伤（DILI）也日益受到重视。在本届AASLD年会上，日本学者的一项研究表明，晚期实体肿瘤患者应用ICIs导致胆汁淤积、肝损伤发生率升高，而经历过irAEs的患者总体生存时间有显著延长。本刊特邀请深圳市第三人民医院、南方科技大学附属第二医院肝病科陈军教授针对该项研究进行了精彩点评。

 

研究背景：免疫检查点抑制剂（ICIs）的批准显著改善了各种癌症的预后。几种类型的ICIs是通过免疫反应影响器官，包括肝脏在内的许多器官都可发生各种免疫相关的不良事件（irAEs）。ICIs对肝损伤的特征差异可能是由于年龄、性别、种族、癌症类型、药物、临床病程和其他宿主因素所致。研究分析了日本接受ICIs治疗的晚期实体瘤患者中irAE肝损伤的临床特征和组织学表现。

 

研究方法：研究回顾分析了2014年9月至2018年8月间接受ICIs的122例日本患者（平均年龄67岁，男/女86/36）的特征。其中非小细胞型肺癌58％，恶性黑色素瘤21％，肾癌8％，头颈癌8％和其他7％。所使用的ICIs主要包括两类，抗PD-1/PD-L1单一疗法：Nivolumab（Nivo）83例，Pembrolizumab（Pem）28例，Atezolizumab（Atezo）1例；抗PD-1/PD-L1和/或抗CTLA-4顺序联合治疗：Nivo + Ipilimumab（Ipi）7例，Nivo + Pem 2例，Nivo + Atezo 1例。

 

结果：在首次注射ICIs后的观察期内（中位数241.5天），所有级别的肝损伤发生率为24.6％；其中1级（G1）14.8％（18例），G2 5％（6例）和G3 5％（6例）。肝损伤发生的中位时间为43天，而注射导致肝损伤数量的中位数为2.5倍。药物引起的肝损伤发生率分别为Nivo 23.7％（22/93），Pem 20％（6/30），Ipi 57.1％（4/7）和Atezo 0％（0/2）。Ipi治疗（P = 0.010）或序贯联合治疗（P = 0.017）肝损伤的发生率明显更高。

 

肝损伤类型为肝细胞型16.7％（5/30），胆汁淤积型70.0％（21/30），混合3.3％（1/30）和未分类10.0％（3/30）。其他特征包括抗核抗体和IgG水平不是明显的危险因素。组织学发现G3胆汁淤积性肝损伤的CD8阳性T淋巴细胞和嗜酸性粒细胞浸润主要在门静脉区域，未观察到肝细胞坏死，脂肪沉积和肉芽肿。在6例G3肝损伤患者中，有4例通过PSL治疗得到改善。经历过任何irAEs患者总生存时间（OS）明显更长（P = 0.017）。

 

结论：与西方国家之前的报道相比，日本患者中irAEs肝损伤的发生率更高，且胆汁淤积型的发生率更高。此外，在当前研究中还发现了irAEs与较长OS的相关性。结果表明，在日本晚期实体瘤患者中，由ICIs治疗引起的irAEs肝损伤可能具有独特的临床特性。

 

专家点评

 

陈军教授：免疫检测点抑制剂（ICIs）近年来在实体肿瘤治疗领域得到了很广泛的应用，其引起的免疫相关不良事件（irAEs）包括药物性肝损伤（DILI）也日益受到重视。该研究回顾分析了2014年到2018年在日本采用ICIs治疗的122名肿瘤患者，DILI总体发生率在24.6%，其中lipilimumab达到57.1%，远高于欧美国家报道的10%~30%，且肝损伤类型多为胆汁淤积型（70%），而欧美多为肝细胞损伤型。

 

不仅如此，研究结果显示经历过irAEs患者的总体生存时间要明显延长（P=0.017）。该研究显示了日本接受ICIs治疗DILI发生明显不同于欧美的特点。但由于标本量较小，有待于在扩大的人群中进一步验证。

 

原文链接：Kazuya Ofuji, Takuto Nosaka, Kazuto Takahashi, et al. High Incidence of Cholestatic Type Irae Liver Injury Caused by Immune Checkpoint Inhibitors in Japanese Patients with Advanced Solid Tumors. AASLD 2019 Abstract: 2060