编者按：质子治疗是一种新兴的放射治疗技术，它使用质子射线对肿瘤进行打击。与传统放疗技术相比，质子放射治疗的优势就是对肿瘤细胞实现精准打击，且副作用低。在EASL2020年会上，韩国国家癌症中心、肝癌和胰胆管癌中心 Joong-Won Park教授报道的一项质子放疗与射频消融术治疗复发性肝细胞癌的III期、随机对照、非劣效性临床试验——APROH研究，入选大会Late Breaker Abstract session（大会摘要号：LBO07）。本刊特邀请中山大学肿瘤防治中心赵明教授针对该项研究结果进行精彩解读。

 

研究概述

 

该研究根据Child-Pugh评分和肿瘤的原始分期，随机分配残存的肝细胞癌（肿瘤直径<3 cm，数目≤2个）患者（1：1）接受质子束放疗或射频消融治疗。研究共纳入144例患者（意向性治疗人群），两组各72例。被筛选到质子束放射治疗组的患者共分10次接受66Gy当量质子束放射治疗，射频消融治疗组的患者接受单极针的射频消融治疗。主要研究终点是2年局部无进展生存率，非劣效性界限为15%。次要终点包括总生存期，无进展生存期以及肿瘤缓解率和安全性。（临床研究编号：NCT01963429）

 

结果显示，在射频消融治疗组为56例。在意向性治疗人群中（更换治疗方法的人群），质子放疗组与射频消融组的2年局部无进展生存率分别为92.8％和83.2％（90％置信区间，0.7%-18.4％，P <0.001），满足非劣性比较的标准。在按方案治疗结束的患者中，质子束放疗组与射频消融组的2年局部无进展生存率分别为94.8％和83.9％（90％CI，1.8–20.0％，P <0.001）。质子束放疗组的3年和4年局部无进展生存率也是不劣于射频消融组。质子束放疗组最常见的（任何等级）不良事件为放射性肺炎（32.5％），白细胞计数减少（23.8％）。射频消融治疗组的不良事件为丙氨酸转氨酶水平升高（96.4％）和腹痛（30.4％）。没有任何患者发现4级不良事件或死亡。

 

名家点评

 

质子放疗是一种更先进的放疗方法，能够给予肿瘤靶区最大剂量，同时降低肿瘤周围正常组织器官的接受剂量，实现对肿瘤靶区的“定向爆破”，提高肿瘤的局部治疗率和控制率，优于传统放疗技术。

 

Nakayama 等回顾性分析了318 例肝细胞癌质子放疗患者的相关资料，对于单个肿瘤或3个以内的肿瘤或放疗野能够完全覆盖，不能接受手术及TACE治疗或消融治疗的病例。结果发现其1 年、3 年和5 年总生存率分别为89.5%、64.7%和44.6%[1]。

 

一项系统评价总结评估了目前关于HCC带电离子治疗患者总生存率、局部控制、辐射剂量的影响和毒副作用[2]；该研究纳入17个队列（16个研究，1516例患者），16个研究中有11个是回顾性的。其中包括11项质子放疗研究，2项质子和碳离子放疗研究，4项单独碳离子放疗研究。其平均总生存率在1、2、3和5年分别为86%、62%、59%和35%。其平均疾病控制率在1、2、3和5年分别为86%、89%、87%和89%。并发症发生率为：急性G1-2毒性54%，急性G3以上毒性6%；晚期G1-2毒性9%，晚期G3以上毒性小于4%。无治疗相关死亡率。

 

该系统评价指出质子放疗在HCC 的治疗中是安全、可行、有效的，没有产生严重的不良反应和放射性肝功能障碍。但目前现有研究报告主要为回顾性研究，降低了结论的可信度。因此，迫切需要更好的肝癌质子放疗的前瞻性对照研究。

 

本文作者及其团队前期已发表一项二期临床研究[3]：Phase II Study of Hypofractionated Proton Beam Therapy for Hepatocellular Carcinoma（Radiother Oncol.2020 May ）。该文章研究质子放疗治疗肿瘤直径小于7 cm、数目小于2个的肝癌患者，其3年无疾病进展生存率和总生存率分别为95.2%和86.4%，获得了良好的效果。

 

射频消融治疗是肝癌的重要治疗手段，具有微创、并发症少、疗效好等优点，是肿瘤直径小于3 cm肝癌的一线治疗方法。但目前未有任何关于肝癌射频消融治疗与质子放疗的前瞻性对比研究发表。为此，本文作者在前期研究基础上，提出质子束放疗与射频消融术治疗复发性肝细胞癌的三期随机对照的非劣效性临床试验研究，就残留肝癌患者而言，该报道提示质子束放疗治疗在局部无进展生存方面不逊于射频消融，并且质子束放疗治疗是可耐受且安全的，与已知情况一致，也为早期复发肝癌提供了新的选择方法。

 

但实际研究中分组难以预控，患者随机分组后仍可根据意愿改变治疗方案，改变意愿的患者数目占总人数的23%，不能算是一种完全随机分组研究。最后进行质子束放疗组患者显著多于射频消融组。在射频消融组中，射频消融组仅用单极针作为治疗肝癌的方案，与目前主流射频消融治疗肝癌方案有一定差异，单极针消融范围有限，受引导设备等影响因素众多，肿瘤残留复发率高。目前主流射频消融手段多采用多极针、集束电极等作用更强的微波消融。同时消融治疗为局部热毁损，治疗周期短，相对与放射治疗的不良反应谱也有所不同。临床上在选择不同的治疗模式，仍需需综合评估。

 

参考文献：（可上下滑动查看）

 

[1]Nakayama H, Sugahara S, Tokita M, et al. Proton beam therapy for hepatocellular carcinoma: the University of Tsukuba experience[J]. Cancer, 2009,115(23):5499-5506.

 

[2]Spychalski P, Kobiela J, Antoszewska M, et al. Patient specific outcomes of charged particle therapy for hepatocellular carcinoma - A systematic review and quantitative analysis[J]. Radiother Oncol, 2019,132:127-134.

 

[3]Kim T H, Park J W, Kim B H, et al. Phase II Study of Hypofractionated Proton Beam Therapy for Hepatocellular Carcinoma[J]. Front Oncol, 2020,10:542.