实现乙肝的“功能性治愈”一直是肝病领域追逐的目标。目前的核苷（酸）类似物（NAs）抗病毒疗法虽然能够抑制HBV的复制，但患者仍需要终身服药；现有的药物只能降低乙肝表面抗原（HBsAg）和病毒DNA水平，很难彻底清除长半衰期的共价闭合环状DNA（cccDNA），实现HBsAg转阴。
2020年美国肝病研究学会（AASLD）年会上，多项乙肝新药临床研究取得可喜进展。GSK3228836（GSK836或ISIS 505358）是一款针对所有HBV RNA的2´-MOE修饰反义寡核苷酸，一项评估GSK836在未经治HBeAg阳性或阴性慢乙肝患者中的安全性和抗病毒疗效的IIa期临床研究（LP41）结果表明：与安慰剂组相比，经治或初治慢乙肝患者GSK836用药4周后，观察到该药对HBsAg和HBV DNA均有明显的抑制作用，且耐受性和安全性良好，患者可耐受较长时间的治疗。
该项随机、双盲、安慰剂对照的临床IIa期研究纳入HBV DNA≥2×103 IU/mL、HBsAg≥50 IU/mL的HBeAg阳性或阴性未经治慢乙肝患者作为受试者，有肝硬化、同时合并HCV、HIV或HDV感染或者丙氨酸氨基转移酶（ALT）或天门冬氨酸氨基转移酶（AST）>5倍正常值上限（×ULN）的患者被排除在外。在第1、4、8、11、15 和22天，皮下注射GSK836（150mg 或300mg），第29天时评估抗病毒效果。研究的主要终点包括安全性和耐受性，主要疗效终点包括第4周时血清HBsAg水平以及HBV病毒DNA载量较基线的变化。
研究结果显示，第29天时，治疗组患者的HBsAg水平较基线均有显著下降。在接受剂量为300mg的GSK3228836治疗的患者中，乙肝表面抗原水平在此前接受过NAs治疗和未接受过NAs治疗的患者组中都有所降低；第29天时共有3例患者的HBsAg水平水平降低3.0 log10 IU/ml以上，其中有2例“功能性治愈”患者可长时间维持HBsAg无法检出状态。18例初治患者经过29天治疗（150mg 或300 mg）后，9例HBsAg水平降低0.5 log IU/ml以上。与对照组相比，经NAs治疗患者（GSK836 300mg，n=5）自基线的HBsAg水平变化为 –1.986±1.7986，其中3例患者在第29天时的HBsAg水平降低3 log10 IU/ml以上，2例患者维持“功能性治愈”。
图片小结
GSK3228836是一种反义核苷酸类药物，通过与病毒mRNA结合阻止其翻译生成相关蛋白，从而实现抑制病毒复制。与NA相比，该药物可在更上游切断HBV复制，实现短时间内显著降低HBsAg水平，达到较好的临床治愈率，希望后续大样本、长期观察数据能带来更喜人的效果。
文献来源：You SY, Yates P, Elston R, et al. Short term therapy with GSK3228836 in chronic hepatitis B (CHB) patients results in reductions in HBcrAg and HBV RNA: phase 2a, randomized, double-blind, placebo-controlled study. AASLD2020. Late-breaking Abstract LP41.