目前，全球约有2.57亿慢性乙型肝炎（CHB）患者，每年约有88.7万人死于乙型肝炎病毒（HBV）感染相关疾病，而人体在感染HBV后，会引起细胞免疫及体液免疫应答，并激发自身免疫反应及免疫调节功能紊乱^[1,2]，因此，基于HBV病毒学和免疫学的研究一直是临床专家关注和讨论的热点问题。

 

2021亚太肝病研究学会（APASL）年会正在如火如荼地进行中，在年会期间，解放军总医院第五医学中心王福生院士应邀在大会第三天进行“Evolution in Understanding of Hepatitis B Virus Virology and Immunology”的主题报告，本期《国际肝病》编辑有幸邀请到王福生院士对该主题内容进行分享，具体如下。
 

 

 

随着越来越多的“根治”丙型肝炎的药物在国内上市，追问乙肝何时治愈的患者也越来越多。乙肝难以根治的免疫学理论基础是什么？

 

目前丙型肝炎药物多采用口服用药，价格便宜、治愈率近100%。乙肝的临床治愈，尤其是成人乙肝，目前抗病毒治疗药物的治愈率约8%左右，其中达到临床治愈的难点主要由于乙型肝炎病毒（ HBV）具有病毒大量复制、病毒抗原持续存在、病毒库（cccDNA）存在的三大特点。在抗病毒治疗方面，现有药物可抑制病毒复制，但对cccDNA、HBsAg没有作用。

 

免疫方面，慢乙肝患者体内缺乏HBV特异性免疫应答，特异性CTL和B细胞减少或功能耗竭或功能缺陷等，尤其是在肝脏内环境缺乏抗病毒特异性免疫应答；此外，近期研究表明HBV能够生成和分泌大量病毒抗原，逐渐改变和耗竭HBV特异性T细胞和B细胞的功能，这些综合构成了慢性乙肝难以治愈的免疫学方面的根本原因。

 

大数据时代的来临和生物治疗技术的发展，给乙肝的治愈带来了哪些机遇？

 

大数据时代的来临为乙肝患者的诊治带来很好的技术支撑。依靠大数据技术，医务人员可综合县、市、省级医院等医疗资源，获得患者完整连续的临床治疗数据，及时了解患者情况，即时诊断发现更多的患者，同时增加抗病毒治疗的覆盖率（目前全国抗病毒治疗覆盖率仅为20%，还有80%的患者需要被即时发现和规范治疗）；此外可提高患者抗病毒治疗的依从性。

 

生物治疗技术的发展主要针对乙肝难以根治的免疫学理论问题，希望通过该技术的发展和支持，提供可增强慢乙肝患者体内细胞免疫和体液免疫的临床方案。此外，慢乙肝患者抗病毒治疗后，达到病毒载量完全被控制、部分患者发生HBeAg血清学转换、HBsAg进一步清除是生物治疗技术应用的重要工作基础。患者持续接受有效抗病毒治疗，再结合细胞免疫治疗等生物治疗新手段，可能为其临床治愈带来机遇。目前这部分工作在国际上已开展临床试验，希望今后3~5年时间能有较好的II~III期临床试验结果，并对提高乙肝治愈率有所帮助。

 

您认为实现乙肝的治愈还需要克服哪些难题？

 

HBV非常“聪明”或者说“狡兔三窟”，这是因为病毒具有大量持续复制、产生大量的表面抗原以及病毒库存在等三个主要特点。从病毒学角度来说，最主要的难题是如何开发有效的药物抑制HBsAg、cccDNA，目前科学家和药厂正在加紧研发，希望能发现相应的新药；从机体免疫学角度来说，如何增强机体的特异性免疫，尤其是特异性免疫直接作用于肝脏部位，在肝脏微环境内发挥免疫作用。最近有研究表明，儿童慢乙肝抗病毒治疗越早，效果越好，研究数据显示1~3岁儿童CHB功能性治愈达70%~80%。可能的机制是由于儿童肝脏较小，体内病毒复制被抑制后，病毒库减少，同时小儿机体免疫系统持续发育完善，有利于抗病毒治疗的临床应答。这对于成人乙肝的临床治愈有一定的启示，克服乙肝难题是有希望的。

 

目前有哪些具有前景的药物可能实现乙肝的功能性治愈？

 

目前的研究围绕抑制或清除病毒表面抗原和cccDNA病毒库两个方面进行，可能具有前景的药物主要有：① small-RNA（小分子RNA）药物，可阻断ccc DNA的合成，该药物目前处于临床试验阶段；② Hepcludex（Bulevirtide formerly Myrcludex B），阻断HBV进入靶细胞，目前在乙肝中的研究已进入临床试验IIb阶段；③有效抑制HBsAg合成（包括阻断HBsAg的抗体）的药物；④可增强特异性的抗病毒体液免疫、细胞免疫的药物，尤其是B细胞免疫，针对B细胞功能，可产生有效的中和抗体。

 

王福生院士

 

中国科学院院士，主任医师。解放军总医院第五医学中心感染病医学部主任，国家感染性疾病临床医学研究中心主任。国家新型冠状病毒联防联控工作机制科研攻关专家组专家。

 

国务院学位委员会第八届学科评议组专家、国家及军队生物安全专家组专家，全国创新争先奖状获得者，全国优秀科技工作者，全国抗击新冠肺炎疫情先进个人，全国优秀共产党员，全军科技领军人才，国家杰出青年基金获得者，国家自然科学基金创新研究群体牵头人，中华医学会感染病学分会候任主任委员。

 

长期从事感染病的临床诊治、科学研究及生物安全工作，圆满完成2003年抗击SARS、2009年甲流防治、2015年援塞抗埃等多起重大疫情临床救治。擅长病毒性肝炎、艾滋病和疑难危重肝病的临床诊治工作，并结合临床难题开展研究，开拓了疑难肝病和艾滋病等疾病细胞治疗与研究的新方向。

 

（来源：《国际肝病》编辑部）