编者按：系统治疗是晚期肝细胞癌（HCC）患者的主要治疗方式。2021年亚太肝脏研究学会（APASL）年会上，多项研究对分子靶向药物治疗在晚期HCC中的作用、不同靶向治疗药物之间的序贯治疗模式、分子靶向药物治疗预后等进行了探索。《国际肝病》特此整理报道，以供读者学习参考。

 

Poster J-17：多种分子靶向药物治疗在晚期肝细胞癌中的作用

 

近年来，系统性治疗在HCC治疗领域有显著进展。日本目前有4种分子靶向药物（MTA）临床可及，多种MTA序贯治疗是目前HCC治疗金标准。在APASL2021上，日本千叶大学Kazufumi Kobayashi等报告了一项现行MTA治疗模式及对HCC影响的分析研究。

 

该项多中心、回顾性研究纳入877例2009年6月～2019年3月间进行MTA治疗的日本HCC患者，根据MTA初始治疗时间分为三组，组1：2009～2012年；组2：2013～2016年；组3：2017～2019年。分析三组患者临床特征、MTA治疗模式和预后，多因素分析明确HCC预后影响因素。

 

结果，组1（n=267）、组2（n=352）、组3（n=258）三组患者基线数据（年龄、性别、Child-Pugh分级、HBV感染、HCV感染、AFP、既往治疗等）可比。67%为晚期患者，三组内BCLC晚期分别占70.0%、68.7%和62.0%；应用1、2或3个MTA的患者分别占83%、12%和5%，三组内使用≥1个MTA的患者分别占1.1%、10.2%和42.6%。

 

随时间推移，患者的总生存期（OS）（10.4 vs. 11.3 vs. 15.2个月，P=0.016）和治疗时长（2.7 vs. 3.2 vs. 6.6个月，P=0.0001） 显著延长（图1）。HCV、Child-Pugh分级、 PS评分、MVI、EHM、AFP和分组是影响HCC预后的因素。

 

 

图1.总生存期和总治疗时间

 

（引自Poster J-17）

 

研究者因此得出结论：采用多种MTA序贯治疗的患者比例随时间增加，MTA治疗时长和OS均有显著延长。采用多种MTA序贯治疗可改善HCC预后。

 

文献来源：Kobayashi K, Ogasawara S, Takahashi A, et al. Impact of multi molecular target agent therapy in advanced hepatocellular carcinoma. APASL2021. Poster J-17.

 

Poster J-21：仑伐替尼治疗晚期肝细胞癌的后线治疗

 

晚期HCC经一线仑伐替尼治疗后，目前缺乏有效的后线治疗药物。在APASL2021上，日本千叶大学Keisuke Koroki等报告了一项真实世界研究，旨在探索仑伐替尼治疗的后线可选药物。

 

研究者回顾性分析2018年3月23日～2019年9月3日期间日本7所医疗机构接受一线仑伐替尼治疗的所有晚期HCC患者资料。

 

结果，178例患者接受一线仑伐替尼治疗，一线至二线分子靶向药物（MTA）治疗转换率为41.7%，二线MTA治疗患者中，84.2%（n=53）选择索拉非尼，7.9%（n=5）选择瑞戈非尼。二线至三线MTA治疗转换率为44.4%，三线MTA治疗患者中，70.8%（n=17）选择瑞戈非尼。

 

男性、基线AFP>400ng/ml、仑伐替尼治疗有反应、影像学进展后停用仑伐替尼是转换后线治疗的预测因素。接受后线治疗的患者在一线仑伐替尼治疗结束时Child-Pugh分级总分更低、肝功能恶化比例更低。

 

仑伐替尼后接受索拉非尼治疗患者的中位PFS为1.8个月（95%CI：0.6～3.0），接受任何线数瑞戈非尼治疗患者的中位PFS为3.2个月（95%CI：1.5～4.9），瑞戈非尼三线治疗患者的中位PFS为3.8个月（95%CI：1.1～6.5）。
 

 

图2. 仑伐替尼治疗后的无进展生存期

 

（引自Poster J-21）

 

研究者因此得出结论：瑞戈非尼而非索拉非尼可能是仑伐替尼治疗后的合适后线药物，有必要进一步行临床研究来探索仑伐替尼序贯瑞戈非尼治疗晚期HCC的疗效。

 

文献来源：Koroki K, Kanogawa N, Maruta S, et al. Posttreatment after Lenvatinib in Patients with Advanced Hepatocellular Carcinoma. APASL2021.Poster J-21.

 

Poster J-42: 索拉非尼治疗HCC后出现手足皮肤反应与良好预后相关：一项前瞻性队列研究

 

索拉非尼是晚期HCC的一线系统治疗方案，目前有关索拉非尼治疗预后因素的前瞻性队列研究较少。在APASL2021上，韩国大学医学院Yoonseok Lee等报告了一项前瞻性研究，对索拉非尼治疗HCC患者的预后因素进行分析。

 

研究者前瞻性地纳入2016年5月至2018年5月期间在13家医院接受索拉非尼治疗的288例晚期HCC。该研究初旨为探索尿素霜的功效。在3家医院115例患者中，通过单因素、多因素Cox回归分析总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）的预后因素。

 

结果，115名患者的中位年龄为60岁，男性89例（77.4%），慢性乙型肝炎（77.4%）是HCC发生的主要病因， BCLC晚期占多数（93.0%）， 50例（43.5%）患者出现手足皮肤反应（HFSR）。

 

PFS 单因素分析显示，HFSR和远处转移是PFS的可能影响因素，多因素分析显示HFSR（HR 0.597，P=0.103）无统计学意义。OS单因素分析中，HFSR、远处转移、血清白蛋白水平是OS的可能影响因素，多因素分析显示HFSR（HR 0.341，95%CI：0.187～0.621，P<0.001）、白蛋白水平（HR 0.362; 95%CI：0.201～0.654，P=0.01）是OS的影响因素。

 

ECOG评分、BCLC分期、基线中性粒细胞与淋巴细胞的比值与预后不相关。HFSR组的中位OS为785天。无HFSR组中，中位OS为199天（图3）。
 

 

 

图3. HFSR患者的总生存期（Kaplan-Meier）曲线

 

（引自Poster J-42）

 

研究者因此得出结论：索拉非尼治疗后出现HFSR与良好的OS相关，提示预后较好。

 

文献来源：Lee Y, Lee YS, Jung YK, et al. Development of hand foot skin reaction is associated with good prognosis for HCC patients treated with Sorafenib; A prospective cohort study. APASL2021. Poster J-42.

 

Poster J-44：拉帕替尼治疗HCC的安全性和疗效分析：系统性文献回顾

 

肝癌以HCC常见，是目前世界第四大致死癌症。手术是HCC的优先治疗方式，但多数患者入院时已不可切除。索拉非尼一直以来都是HCC的治疗选择药物，但需注意其潜在危及生命的不良事件（AE）。拉帕替尼AE更可耐受，但相关研究较少，印度尼西亚Atma Jaya天主教大学Erlangga Arifin等在会上报告了一项系统性回顾研究，旨在确定拉帕替尼作为HCC替代治疗药物的可能。

 

研究者检索PubMed、EBSCO、ProQuest和ScienceDirect数据库相关文献共51篇，筛选纳入定性合成分析2篇（图4）。
 

 

图4.研究筛选PRISMA流程图

 

（引自Poster J-44）

 

结果，2篇均为II期临床研究，研究方案采用拉帕替尼1500 mg/d口服，每4周一周期，允许减量至1250 mg/d、1000 mg/d或750 mg/d。

 

一项研究结果显示，AE可耐受，常见AE为腹泻（73%）、恶心（54%）、皮疹（42%），中位PFS为1.9个月（95%CI：1.8～3.6），中位OS为12.6个月（95%CI：7.8-22.4）。出现皮疹的患者PFS和OS更长，但无统计学意义（PFS：P=0.25，OS：P=0.07）。

 

另一项研究中患者耐受性好，常见AE为腹泻（46%）、乏力（46%）、皮疹（35%）和恶心（32%），中位PFS为2.3个月（95%CI：1.7～5.6），中位OS为6.2个月（95%CI：5.1～∞），皮疹患者PFS（2 vs. 5个月，P=0.03）和OS（5.0 vs. 10.0个月，P=0.004）更长。

 

研究者因此得出结论：拉帕替尼安全可耐受，是合适的HCC治疗替代药物。但是其疗效可能与AE相关，未来有必要进行比较研究（对比安慰剂甚至索拉非尼）来明确其治疗地位。

 

文献来源：Arifin E, Ruby R, Alver Prasetya A. The Efficacy of Lapatinib as a Safer Therapeutic Agent in Hepatocellular Carcinoma Patients: A Systematic Review. APASL2021. Poster J-44.

 

（来源：《国际肝病》编辑部）