2021年第30届亚太肝病研究学会（APASL）年会上，中国香港天下仁心医疗集团主席廖家杰教授在“State of the Art Lecture 3”环节进行了关于“Immunotherapy in Hepatology-Past,Present and Future”的报告演讲，本期《国际肝病》记者特邀廖家杰教授对此报告内容作进一步分享。具体内容如下。

 

肝脏是个独特的免疫器官，具有大量的先天性免疫细胞，例如NK细胞、NKT细胞、巨噬细胞、gd T细胞和调节性T细胞（Treg），并通过肠-肝轴相互作用不断进行调节。经过数十年的体内和体外研究，一直显示肝免疫功能失调在由乙型和丙型肝炎病毒感染引起的慢性肝病、非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）、药物性肝损伤、自身免疫性肝病及慢加急性肝功能衰竭、进行性肝纤维化，终末期肝硬化和肝细胞癌（HCC）的发病机理中起关键作用。

 

早在90年代初，基于大量的临床试验数据，干扰素Alfa 2a成为首个获得美国FDA批准的治疗慢性丙型肝炎（CHC）和慢性乙型肝炎（CHB）的药物。十年后，它被半衰期更长、疗效更好的聚乙二醇化干扰素（Peg-IFN）取代。此外，通过同种异体造血干细胞移植的过继免疫转移可以清除乙肝表面抗原，成功实现了慢性乙型肝炎的“治愈”。这种由异体乙型肝炎核心抗原特异性供体T细胞导致的“治愈” 进一步验证了有效免疫反应对病毒清除的关键作用。

 

干扰素和核苷（酸）类似物是目前治疗慢性乙型肝炎的主要药物，虽然其可以持续有效抑制HBV DNA，但这些药物需要长期用药治疗，停药后复发，且无法有效清除乙肝表面抗原。治愈慢性乙型肝炎的主要障碍是其HBV特异性的免疫功能长期处于抑制状态，HBV相关T细胞数量少、功能损伤，记忆性T细胞成熟障碍，我们之前的研究也发现病毒特异性CD8 T细胞上的程序性死亡分子-1（PD-1）表达与急性乙肝的结局相关。目前有研究者应用免疫检查点抑制剂（ICIs），如用抗PD-1单抗来尝试解除病毒导致的免疫功能抑制。未来治愈慢性乙肝应该是基于以重建宿主的固有免疫和特异性免疫为核心的联合治疗策略。

 

对于CHC，之前基于干扰素的治疗方案其持续病毒学应答（SVR）一直较低，且有各种各样的副作用。从2011年开始发展的全口服直接抗病毒药物（DAA）可通过有效抑制丙型肝炎病毒（HCV）来达到持久有效的HCV免疫应答。目前DAA已广泛应用于CHC的治疗，但有几点需要提醒大家注意：一是在HBV/HCV合并感染时，需要注意HBV的再激活；二是在丙肝肝硬化或合并有脂肪肝等时，在清除HCV后，仍需定期检查肝功能，注意防范肝癌的发生发展。

 

肝脏肿瘤治疗方面，得益于2018年诺贝尔生理学或医学奖获得者——美国德州大学安德森癌症中心詹姆斯·P·艾利森（James P. Allison）和日本免疫学家本庶佑（Tasuku Honjo）在肿瘤相关免疫调节通路方面的数十年的研究。近年来通过解除肿瘤微环境对免疫细胞的抑制作用恢复机体的免疫功能，已成为治疗癌症的有效方案。目前以PD-1/PD-L1作为靶点阻断PD-L1蛋白与PD-1受体结合的单克隆抗体药物，以细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4（CTLA-4）为靶点的单克隆抗体药物，均已成功应用于肝癌的治疗。但目前肿瘤免疫治疗的总体应答率还不是很理想，未来需要进一步找到合适的生物标志物预测指导治疗；另外针对肿瘤免疫微环境的不同调节靶点，联合使用不同作用机制的药物，尽可能延长患者疾病无进展生存期和总生存期，让更多患者受益。目前包括我们中心有参与在内的多项联合用药临床治疗研究正在进行当中，期待有更理想的结果公布。

 

随着生活方式、饮食习惯等的改变，近年来以脂肪性肝炎为代表的非病毒性肝炎发病率明显升高，但因其病症不明显，患者往往疏于重视和防治，不知不觉中增加了发生肝硬化、肝癌的风险。研究发现，肝脏中的获得性免疫细胞（T细胞和B细胞）和天然免疫细胞（KCs、NKT细胞和NK细胞）均有可能参与脂肪性肝炎的发生和发展。针对免疫信号通路的调控机制入手，比如最近针对白介素-10（IL-10）细胞因子家族成员中的IL-22进行了有益的临床测试。另外，在2019-新型冠状病毒肺炎的大流行中，我们发现慢性肝病和NAFLD对新冠肺炎的进展有不利影响，引致病毒的清除时间更长，其潜在的机制尚不清楚，但可能与巨噬细胞参与的免疫功能失调有关。

 

在不久的将来，随着对免疫微调的更好掌握，身处临床实践的肝病学家有望能发展新的免疫学治疗来针对慢性肝病、肝纤维化和肝恶性肿瘤，甚至是其他全身性炎性疾病。

 

专家简介

 

廖家杰教授

 

医学博士，香港天下仁心医疗集团主席，肠胃及肝脏科主任，中国人民解放军第五医学中心（北京三〇二医院）特聘专家、荣誉临床教授，英国伦敦肝病研究所荣誉教授。曾任香港大学李嘉诚医学院助理院长、肠胃及肝脏科的临床教授、亚太肝病学会主席。一直致力于肝病研究，包括治疗乙型肝炎感染和化疗后防止乙肝复发 、直接作用药物抗丙肝中乙肝复发的前瞻性研究工作，是目前国际上研究肝炎的权威之一，在New Engl J Med, Lancet, Gastroenterology, Hepatology, Lancet Gastroenterol Hepatol等杂志上发表论文500多篇。曾获香港十大杰出青年、解放军总后医疗成果二等奖、国家科技进步二等奖等。

 

（来源：《国际肝病》编辑部）