过氧化物酶体增殖激活受体（Peroxisome proliferators-activated receptors, PPARs）属于核受体超家族，其生理功能与代谢、能量稳态、细胞发育和分化有关。目前的研究发现有PPARα，PPARβ/δ和PPARγ（γ1，γ2）三个亚型，不同亚型之间有着相互独立又相辅相成的功能关系。

 

由于功能多样，PPARs激动剂被尝试用于多种疾病的治疗，包括代谢相关疾病，慢性炎症性疾病，感染，自身免疫性疾病，神经精神疾病以及恶行肿瘤。目前，已经获批的PPARs激动剂主要用于代谢相关疾病的治疗。贝特类药物（PPARα激动剂）对于高甘油三脂血症的脂代谢异常具有良好的治疗效果，噻唑烷二酮类药物（PPARγ激动剂）能有效改善胰岛素抵抗，用于2型糖尿病的管理。以PPARs为靶点治疗非酒精性性脂肪性肝病（NAFLD）及原发性胆汁性胆管炎（PBC）也是近年来的研究热点。

 

单一受体的激活可能会带来不必要的副作用。PPARγ激动剂在治疗2型糖尿病的同时，具有体重增加及心功能损伤的风险。双重/泛PPARs激动剂被寄予厚望，以期能够综合调节三个受体的功能，趋利避害，获得更好的治疗效果。

 

吉林大学第一医院牛俊奇教授团队的王畅、石莹等和北京君科华元医药科技有限公司的仲伯华教授团队合作以白藜芦醇为骨架，与具有抗NASH作用的药效团组装，设计合成了一系列兼有抗氧化和NASH治疗作用的新活性分子，发现MBT1805具有PPARs泛激动剂活性，在多种动物模型上显示出较好的降糖降脂作用、抗NASH作用和胆汁淤积治疗作用。

 

在体外试验中，采用报告基因的方法检测了MBT1805对PPARα，PPARγ和PPARβ/δ和的激动效应，迭代计算出相应的半数有效剂量（EC50）。结果显示，MBT1805能够均衡地激活三个受体，EC50值分别是8.46 μmol/L，11.94 μmol/L和11.15 μmol/L（对应PPARα，PPARγ，PPARδ）。

 

在此基础之上，将MBT1805分别应用于糖尿病、NASH以及胆汁淤积动物模型的临床试验研究，以证实其是否具有良好的治疗作用。在本届EASL年会上，该项研究被大会收录为口头报告进行交流（大会摘要号：AS056）。

 

在糖尿病模型中，db/db小鼠分别给予MBT1805和罗格列酮治疗。经过14天治疗，与未治疗小鼠相比，MBT1805能够显著降低空腹血糖。与罗格列酮相比，MBT1805具有更温和的降糖作用，且不引起体重增加及肝损伤（罗格列酮治疗组14天后体重增加，ALT及AST升高）。高剂量的MBT1805能够同步降低外周循环及肝脏的甘油三酯水平，而罗格列酮虽然降低了血液中的总胆固醇（TC）和甘油三酯（TG），却大幅度增加了肝脏TC和TG的沉积，这可能部分解释了ALT和AST的异常（见图1）。
 

 

 

图1. MBT1805能够同步降低外周循环及肝脏的甘油三酯水平

 

预防性应用MBT1805和Elafibranor能够有效抵抗α-萘异硫氰酸酯（ANIT）诱导的胆汁淤积。与溶剂对照组相比，给药组胆囊大体上未见明显胆汁淤积，肝组织HE染色未见明显组织坏死，且炎性浸润显著减少。血清学检测提示MBT1805在降低ALT、AST和Tbil水平上表现出剂量依赖性，且高剂量MBT1805还能显著降低碱性磷酸酶（ALP），而Elafibranor组ALP未见明显差异（见图2）。
 

 

 

图2. MBT1805在降低ALT、AST和Tbil水平上表现出剂量依赖性

 

在蛋氨酸-胆碱缺乏（MCD）饮食诱导的非酒精性脂肪性肝炎（NASH）模型中，MBT1805也表现出良好的治疗作用。ALT和AST的降低表现出剂量依赖性。在肝脏病理学评估中，肝细胞脂肪变、气球样变及肝组织炎症得到较溶剂对照组得到明显改善。

 

综上，MBT1805作为新的泛PPARs激动剂在动物模型试验中表现出良好的药效学结果，进一步的研究正在进行中。

 

专家简介

 

牛俊奇教授

 

吉林省肝病研究所所长、吉林大学第一医院肝病科主任，临床药理机构教授，《临床肝胆病杂志》主编。承担“十二五”重大专项等多项国家重要研究项目。国家自然科学基金9项。参与肝病临床研究项目共计114项。共发表SCI科研文章141篇，总影响因子584；其中第一作者或通讯作者发表文章70篇，影响因子196。并获得教育部高等院校科研优秀成果奖一等奖1项，中华医学科技奖二等奖1项，吉林省自然科学奖一等奖2项。

 

仲伯华教授

 

北京君科华元医药科技有限公司创始人、首席科学家。历任军事医学科学院研究员、博士生导师、药物合成研究室主任、所学委会副主任; 国家药典委员会第八、九、十届委员；江苏省双创人才。作为第一发明人申请发明专利102项，获得授权专利45项，研发了5个进入临床阶段的Ⅰ类创新药物。

 

王畅

 

吉林大学白求恩医学试验班（八年制）

 

吉林大学第一医院肝胆胰内科在读博士。

 

（来源：《国际肝病》编辑部）