编者按：慢性乙型肝炎（CHB）是我国重要的公共卫生问题，也是本届EASL大会的主要讨论领域。当前慢性乙型肝炎治疗仍有许多问题和困难，但近年来新型抗病毒药物——丙酚替诺福韦（TAF）投入临床治疗，显著改善了慢乙肝一线治疗的效果。对慢乙肝应答不佳，或存在肾功能损伤、骨病风险等特殊情况的人群，权威指南^[1]也推荐可从其他抗病毒药物治疗改换为TAF，以优化治疗效果。

 

在EASL2020年会上，公布了两项与改换TAF优化治疗相关的临床研究结果，其中富马酸替诺福韦酯（TDF）治疗后病毒持续抑制的患者换用TAF治疗的研究96周最终结果入选大会口头报告（大会摘要号：AS091）^[2]。此外还有多项壁报发布。

 

本次“肝愈之道——专家公开课栏目”，我们邀请到上海交通大学医学院附属瑞金医院谢青教授，作为主讲嘉宾对慢乙肝患者TAF优化治疗相关研究的疗效与安全性进行精彩解读和答疑。

 

维持病毒抑制且兼顾骨肾安全性，TAF优化治疗选择

 

中国《慢性乙型肝炎防治指南（2019版）》指出，慢乙肝的治疗目标是最大限度地长期抑制HBV复制，延缓和减少慢乙肝进展到肝衰竭、肝硬化失代偿、肝细胞癌（HCC）的发生，延长生存和改善生活质量，这也与全球权威指南保持一致。

 

作为新型口服抗病毒药物，TAF在临床III期研究（108 & 110研究）中体现了与TDF相当的疗效，且显著改善了患者的肾功能相关指标，并降低骨病风险，成为全球指南推荐的一线用药之一。由TDF换用TAF治疗，有望优化部分患者的治疗结果。

 

此前在EASL2019年会公布了临床III期4018研究的48周结果^[3]，这是一项随机、双盲、非劣效性的试验，纳入接受TDF治疗≥48周且HBV DNA低于检测下限≥12周，筛查时HBV DNA<20 IU/mL的患者，按1：1随机分组，一组继续TDF治疗，一组换用TAF治疗，48周后两组进入开放标签阶段，均接受TAF治疗，研究主要终点为48周时两组的抗病毒疗效，次要终点包括肾脏、骨骼安全性等。

 

研究最终有488例患者纳入分析（TAF组243例，TDF组245例），48周的主要终点结果显示，接受TDF治疗后达到病毒学抑制的慢乙肝患者，换用TAF治疗仍可维持病毒学应答，两组治疗失败的患者均为0.4%，且换用TAF治疗能使更多患者ALT复常（见图1），TAF治疗的骨肾安全性也更好^[3]。
 

 

 

图1：换用TAF治疗48周时仍可维持病毒学应答，更多患者ALT复常

 

本次EASL2020年会公布了研究继续随访至96周的最终疗效和安全性数据，两组患者从48周到96周均接受TAF治疗，96周时两组HBV DNA<20 IU/mL的患者比例分别为96%和95%（比例相差0.9%，95%CI：—3.9%～+5.2%）。因此TDF治疗后换用TAF治疗仍可维持病毒学抑制，且未出现耐药。治疗96周时ALT正常的患者较基线时明显增多（见图2）。
 

 

 

图2：TDF治疗后换用TAF仍可维持病毒学抑制，TAF持续治疗ALT正常率高

 

此外在肾脏和骨骼安全方面，换用TAF治疗组患者的肌酐清除率上升，β2微球蛋白:尿肌酐（β2M:Cr）近端肾小管功能受损标志物水平下降；换用TAF治疗组患者的髋/脊柱骨密度增加，骨转换标志物受影响的程度更轻，提示TAF改善骨肾安全性（见图3）。
 

 

 

图3：换用TAF治疗96周时，骨肾安全性改善

 

从4018研究的96周最终结果可得出结论，经TDF治疗达到病毒学抑制的慢乙肝患者，转换到TAF治疗能够长期维持病毒学抑制，促进患者ALT复常，且换用TAF改善了治疗安全性，降低骨肾风险。

 

应对不同特殊人群，换用TAF维持优秀表现

 

慢乙肝疾病本身以及抗病毒药物的使用，可能导致患者出现肝功能、肾功能损伤和骨病风险，同时慢乙肝患者也开始呈现“老龄化”趋势。对以上这些特殊人群的抗病毒治疗，需要兼顾疗效和安全性。

 

在本次EASL2020年会上，评价TDF或其他NUC治疗达到病毒学抑制，且伴有肾损伤或肝损伤慢乙肝患者，换用TAF治疗疗效和安全性的临床II期4035研究的48周结果，以两篇壁报的形式发表（大会摘要号：SAT429/SAT442）。另一项以壁报形式发布的研究，对108、110、4018和4035四项临床II/III期研究治疗老年患者的疗效和安全性进行了汇总分析（大会摘要号：SAT461）。

 

肝功能损伤

 

首先来看4035研究换用TAF治疗31例肝功能损伤（CTP评分≥7）患者，患者多数为男性、亚裔、老年，此前接受>48周TDF或其他NUC治疗，HBV DNA低于定量下限已至少24周，且入组时HBV DNA<20 IU/mL。

 

队列B结果显示，换用TAF治疗48周时，伴有肝功能损伤的慢乙肝患者仍然维持病毒学抑制状态，HBV DNA全部低于20 IU/mL，74%的患者检测不到病毒，且患者的肌酐清除率、血磷水平等肾功能指标及髋/脊柱骨密度参数均保持稳定，提示TAF良好的骨肾安全性^[4]，见图4-5。
 

 

 

图4：伴有肝功能损伤患者，换用TAF治疗48周疗效和安全性均较好
 

 

 

图5：伴有肝功能损伤患者，换用TAF治疗后肾功能、骨密度参数维持稳定

 

肾功能损伤

 

由于年龄，合并糖尿病、高血压等疾病，乙肝病毒感染导致的肾损伤，以及抗病毒药物或其他共病药物的肾脏毒性等原因，慢性乙肝患者当中肾功能损伤较为常见，也是临床指南提出需重点关注的问题。III期临床试验108/110研究已经显示^[5]，TAF治疗较TDF对估算肾小球滤过率（eGFRCG）和肾小管标志物的影响更小。

 

4035研究还评价了接受TDF或其他NUC治疗达到病毒学抑制，且伴有肾损伤患者换用TAF治疗的疗效和安全性^[6]，共有93例肾损伤患者，以男性、老年、亚裔为主，其中78例为中重度肾功能损伤（肌酐清除率15~60 mL/min），15例为终末期肾病（ESRD）患者。

 

研究结果显示，换用TAF治疗48周时，伴有肾功能损伤的慢乙肝患者，仍然维持病毒学抑制状态，92%患者HBV DNA低于20 IU/mL，65%检测不到病毒，ALT正常率达到87%。

 

TAF治疗期间，肾功能损伤患者的肌酐清除率、血肌酐、血磷水平等指标维持稳定，视黄醇结合蛋白（RBP）：Cr、β2M:Cr等近端肾小管功能标志物水平维持稳定，髋/脊柱骨密度小幅上升，提示治疗的骨肾安全性好[6]，见图6-7。
 

 

 

图6：肾功能损伤患者换用TAF治疗能维持病毒学抑制，安全性良好
 

 

 

图7：肾功能损伤患者换用TAF治疗48周，肾功能参数维持稳定

 

老年患者

 

近年来随着抗病毒药物的疗效进步，我国慢乙肝患者年龄逐渐增加，合并慢性疾病的比例增多，与患者年龄都对治疗药物选择有一定潜在影响。

 

本届EASL2020年会上，一项分析汇总了临床II/III期的108、110、4018、4035四项研究中^[7]，TAF治疗65岁以上老年患者的疗效和安全性，共有124例患者被纳入分析，其中伴肝功能和/或肾功能损伤患者共计53例（4035研究）。

 

分析结果显示，TAF治疗实现病毒学抑制[108/110研究（48周时）中为HBV DNA<29 IU/mL，4018（48周时）/4035（24周时）研究中为HBV DNA<20 IU/mL]的比例，在老年患者与非老年患者两组间相似（见图8）；不良事件和严重不良事件的发生比例同样相似，分析未发现新的安全性问题。
 

 

 

图8：TAF治疗能使老年患者达到与非老年患者相似的病毒学抑制比例

 

此外在换用TAF治疗后，老年患者的eGFRCG下降较非老年患者更明显，但低于继续TDF治疗的老年患者；老年患者与非老年患者，髋/脊柱骨密度变化情况相似，使用TDF治疗组患者骨密度降低，而TAF组患者骨密度降幅较小，因此换用 TAF治疗也改善了患者骨密度^[7]，见图9-10。
 

 

 

图9：换用TAF治疗后老年患者髋/脊柱骨密度上升
 

 

 

图10：换用TAF治疗后，老年患者eGFRCG下降幅度较小

 

从以上三项特殊人群的临床研究数据和分析可得出，肝功能、肾功能损伤和老年患者等特殊人群，从TDF或其他NUC转换到TAF治疗的48周疗效和安全性较好。

 

小结

 

新型乙肝抗病毒药物能够最大限度抑制病毒复制，降低疾病进展风险，但治疗也应重视安全性问题，从而改善患者的生活质量。本次EASL2020年会公布的多项研究数据显示，与继续使用TDF及其他NUC药物治疗相比，换用TAF治疗不仅能够维持病毒学抑制，还能够有效降低骨肾安全性风险，且适用于多类特殊人群，因此TAF治疗作为慢乙肝一线用药，已得到国内外权威指南的一致推荐。

 

参考文献：

 

1. 中华医学会感染病学分会,中华医学会肝病学分会.慢性乙型肝炎防治指南(2019年版)[J].实用肝脏病杂志,2020,23(1):后插9-后插32.

 

2. Lampertico P, et al. A phase 3 study comparing switching from tenofovir disoproxil fumarate (TDF) to tenofovir alafenamide (TAF) with continued TDF treatment in virologically-suppressed patients with chronic hepatitis B (CHB): Final Week 96 efficacy and safety results. EASL 2020 Abstract: AS091.

 

3. Lik Yuen Chan H, Lampertico P, Buti M, et al. IDDF2019-ABS-0169?A phase 3 study comparing switching from tenofovir disoproxil fumarate (TDF) to tenofovir alafenamide (TAF) with continued TDF treatment in virologically-suppressed patients with chronic hepatitis B (CHB): week 48 efficacy and safety results[J]. Gut, 2019, 68(Suppl 1): A142-A3.

 

4. Lim Y S, et al. Safety and efficacy of switching to tenofovir alafenamide (TAF) in virally suppressed chronic hepatitis B (CHB) patients with hepatic impairment: week 48 results from a phase 2 open label study. EASL 2020 Abstract: SAT442.

 

5. Chan HL, Lim YS, Seto WK, et al. Three-year efficacy and safety of tenofovir alafenamide (TAF) compared to tenofovir disoproxil fumarate (TDF) in HBeAg-negative and HBeAg-positive patients with chronic hepatitis B. Hepatology, 2018, 68: 227A (Abstr 381).

 

6. Janssen, H L A. et al. Safety and efficacy of switching to tenofovir alafenamide (TAF) in virally suppressed chronic hepatitis B (CHB) patients with renal impairment: week 48 results from a phase 2 open label study. EASL 2020 Abstract: SAT429.

 

7. Fung S, et al. Safety and efficacy of tenofovir alafenamide in geriatric patients with chronic hepatitis B: experience from four ongoing phase 2 and phase 3 clinical trials. EASL 2020 Abstract: SAT461.

 

专家简介

 

谢　青　教授

 

上海交通大学医学院附属瑞金医院感染科科主任、博士生导师、二级教授

 

中华医学会感染病分会副主任委员

 

中国医师协会感染科分会副会长

 

上海医学会感染病分会前任主任委员

 

上海市感染性疾病临床质量控制中心主任

 

上海市医院协会传染病专科医院管理委员会副主任委员

 

上海医师协会感染病分会副会长、《肝脏》杂志副主编 全国卫生系统先进工作者、全国卫生系统职业道德标兵、上海市领军人才、上海市优秀学科带头人、上海市十佳公共卫生工作者、五洲女子科技奖和第一届“医树奖”

 

在感染和肝病领域Top杂志Hepatology、J Hepatology、CID、 J   Infect Dis等以及国内核心刊物发表论文300余篇

 

国家科技进步二等奖、上海市科技进步一等奖、上海市医学科技进步一等奖、上海市五一巾帼创新奖、华夏科技进步一等奖等。

 

（来源：《国际肝病》编辑部）