编者按：经导管动脉化疗栓塞术（TACE）是不可切除的早期肝癌和中期肝癌的标准治疗，然而其疗效存在较大差异，总体生存时间（overall survival，OS）从报道的13个月到43个月不等。因此，及早且准确评价TACE疗效显得极其重要。OS是肝癌预后评价的金标准，然而其需要较长的随访时间及进展后的后续治疗对其产生较大的影响，因此，寻找OS的替代指标是亟需解决的问题。在EASL2020年会上，我国空军军医大学第一附属医院（现在西安国际医学中心医院）韩国宏教授团队口头报告了一项多中心、回顾性研究，根据肿瘤负荷不同，比较了肝癌多次TACE治疗下，首次TACE治疗后的影像学应答（initial ORR）与多次TACE治疗后的最佳应答（best ORR）谁更加适合作为生存的替代指标（研究的共同第一作者为夏冬东医生、王秋和博士、白苇医生、王恩鑫博士、王哲轩博士、牟玮教授、孙军辉教授，通讯作者为韩国宏教授，大会摘要号：AS149）。

 

研究背景

 

客观应答率（objective response rate， ORR）是被指南推荐作为TACE治疗的中期肝癌生存的替代指标（surrogate endpoint）。然而，在实际临床实践中，对于按需进行多次TACE的患者存在一个问题：是首次TACE治疗后的影像学应答（initial ORR）能预测生存，适合做生存的替代指标，还是多次TACE治疗后的最佳应答（best ORR）更加适合？回顾文献我们发现，对于低肿瘤负荷的患者，一次TACE可能使肿瘤产生大范围甚至完全坏死，从而达到最佳的治疗应答，因此，initial ORR可能就代表了best ORR。但是对于，大负荷或者多个病灶的患者，一次TACE难以引起足够的坏死，甚至患者疾病本身会出现进展，因此需要多次TACE才能产生足够的坏死，此时，best ORR才能预测生存，并可能成为OS的替代指标。本研究目的就是从个体化数据水平根据肿瘤负荷不同，探讨initial ORR和best ORR在不同亚组中的预测效应，以及能否作为生存的替代指标。

 

研究方法

 

本研究回顾性纳入了中国17家中心接受TACE治疗的不可切除肝癌患者，主要纳入：既往未接受任何治疗、肝功能Child-Pugh 评分小于等于7分，ECOG体能评分0-1分的肝癌患者；排除了血管侵犯或者肝外转移，自发性破裂出血，伴有其他恶性肿瘤，联合靶向治疗或局部治疗，缺少极限或者随访的影像学评价、肝硬化失代偿期表现的肝癌患者。肿瘤负荷采取的评价标准根据我们之前提出的“Six-and-twelve”评价标准，最大肿瘤直径+肿瘤数目小于等于6为低负荷；介入6-12之间为中负荷；大于12为高负荷。

 

研究结果

 

研究共纳入了1549例符合入排的患者，主要病因为乙肝，95%患者肝功能为Child-Pugh A级，约70%患者为ECOG 0分，中位肿瘤大小为6.1cm，大多数为单个病灶。

 

低、中、高负荷不同亚组之间，患者的initial CR、best CR、initial ORR和best ORR存在明显的统计学差异。

 

针对不同肿瘤负荷亚组的生存分析显示，对于低负荷和中负荷组，initial responder的OS明显高于initial non-responder（P<0.001），然而在高负荷组中，可以发现initial responder与 initial non-responder两组人群OS没有统计学差异（P=0.537）（图1 A，C，E）。对于best ORR而言，各亚组中，best responder的OS均明显高于best non-responder的OS（P<0.001）（图1 B，D，F）。
 

 

 

（图1源自文献）

 

在不同肿瘤负荷的时间依赖的COX多因素回归分析结果发现，initial ORR在低中负荷亚组中是OS的独立预测因素，而在高负荷组中无意义；best ORR在所有肿瘤负荷亚组中均是OS的独立预测因素。该结果在年龄、性别、病因、肝功能评分、ECOG评分、AFP水平中的大多数亚组中均得到验证。

 

总体而言，initial ORR和best ORR与OS均存在极强的相关性（R值分别为0.82和0.93，P值为0.004和<0.001）。在不同亚组中发现：低负荷组中，initial ORR和best ORR与OS存在极强的相关性（R值分别为0.84和0.97，P值为0.035和0.002）(图2 A&B)，在中负荷组中，发现类似的结果，（R值分别为0.74和0.90，P值为0.023和0.002）(图2 C&D)，而在高负荷组中，仅仅best ORR与OS存在较强的相关性(图2 E&F)。
 

 

 

（图2源自文献）

 

研究讨论及结论

 

本研究的主要优势在于：1.本研究是迄今为止样本量最大的关注TACE术后ORR的预测效能的多中心全国性的研究；2.本研究首次探讨了肿瘤负荷与ORR之间的关系；3. 本研究是首个通过个体化数据探讨ORR作为TACE术后生存替代指标的研究。

 

总而言之，TACEs术后的ORR最佳的评价时机应该根据肿瘤负荷不同来选择，从而实现“量体裁衣”。对于中低负荷患者，由于initial ORR可以提供较早的评价时机，同时展现了与best ORR具有相似的与OS之间的相关性，因此可推荐作为OS的替代指标。对于高负荷患者而言，由于initial ORR与生存之间的关系不密切，不能预测生存，而best ORR能预测OS且显示了较强的相关性，因此，对于高负荷患者推荐best ORR作为OS替代指标。本研究结果需要在不同地区、不同人群以及在试验水平进行验证，从而来指导临床实践和临床试验设计。

 

致谢

 

衷心感谢参与本研究的所有患者及其家属，以及China HCC-TACE study group 各中心的主要研究者及助手（白苇、牟炜、孙军辉、黄明、尹国文、黎海亮、张春清、李靖、吴建兵、朱晓黎、杨树法、潘兴南、李家平、李子祥、许国辉、施海彬、李凯、殷占新等）、临床研究协调员（牛静、袁洁、李小梅等）与研究生（王秋和、王恩鑫、王哲轩等）为本研究作出的贡献。

 

专家简介

 

韩国宏

 

医学博士、博导、主任医师、教授

 

亚太原发性肝癌理事会理事（APPLE Council Member）中国研究型医院学会介入专委会副主任委员

 

卫健委原发性肝癌诊疗规范专家委员会委员（2011版、2017版和2019版）

 

2017年以第一完成人获军队科技进步一等奖

 

2016年作为主要成员获国家科学进步奖创新团队奖

 

2011年以来，围绕门脉高压和肝癌的多项研究成果，以第一或通讯作者在 Nat Rev Gastro Hepatol、J Hepatol、Gut、Lancet Gastro Hepatol、Hepatology、Ann Oncol、Clin Cancer Res等国际权威杂志发表SCI论文140余篇，单篇论著最高29.84，其中大于20分和10-20分的论著分别为4篇和9篇。

 

（来源：《国际肝病》编辑部）