编者按：在EASL 2020年会上，我国南方医科大学南方医院 陈金军教授牵头完成的我国慢加急性肝衰竭（ACLF）合并侵袭性肺曲霉菌病（IPA）感染患者临床特征的一项多中心研究入选大会口头报告，该项研究关注ACLF合并IPA患者的短期预后和抗真菌治疗，期望能够提高早期诊断率，优化抗真菌治疗方案，以提高患者的生存率（大会摘要号：FRI185）。本刊特邀陈金军教授结合该项研究，进行精彩解读和点评。

 

研究概述

 

严重肝病特别是慢加急性肝衰竭（ACLF）患者发生感染的风险较高，合并真菌感染使ACLF患者的病死率明显增加，然而，关于ACLF患者合并侵袭性肺曲霉病（IPA）的研究数据有限，该项多中心回顾性研究旨在探讨ACLF合并IPA患者的短期预后和抗真菌治疗。

 

2011-2018年，该项配对队列研究从中国15家三级医院纳入ACLF患者，按照1:1的比例，平行纳入无IPA的ACLF对照组，记录合并IPA患者的临床特征、实验室数据、微生物学资料、影像学检查结果、主要死亡原因、早期预后指标和抗真菌治疗方案。

 

对145例合并IPA的ACLF患者和383例无IPA的ACLF对照组患者进行回顾性分析表明，呼吸衰竭是合并IPA患者的主要死亡原因。合并IPA组的28天病死率显著高于无IPA的对照组（分别为33.6%对比15.7%，P <0.001）（图 A），合并IPA组呼吸衰竭所致的28天病死率显著高于对照组（分别为17.0%对比0.3%，P< 0.001）（图 B）。
 

 

 

（图表源自文献）

 

此外，CLIF肺评分>1，可以预测IPA患者的短期转归[受试者工作特征曲线下面积（AUROC）为0.726]，CLIF-SOFA肺评分>1的患者的28天生存率高于肺评分≤ 1的患者（分别为66.5%对比24.2%，P <0.001）（图 C）。
 

 

 

（图表源自文献）

 

154例IPA患者中的139例接受了抗真菌治疗，在多种抗真菌治疗方案中，最常用者为伏立康唑单药治疗（n = 59），生存率曲线显示，接受包含伏立康唑治疗方案患者（n=99）的生存率显著提高（图 D）。与接受其他剂量伏立康唑治疗的患者相比，接受最佳伏立康唑治疗方案（负荷剂量：200 mg，每天两次；维持剂量：100 mg，每天一次）患者的生存曲线无统计学显著差异。基于血浆伏立康唑浓度检测，回顾性验证了最佳伏立康唑治疗方案，其最佳药物浓度为1-5 μg/mL（图 E）。
 

 

 

（图表源自文献）

 

名家点评
 

 

 

ACLF是一种短期病死率较高的疾病，合并感染，特别是合并真菌感染，是非常棘手的问题。一旦合并真菌感染，尤其是IPA，疾病变化非常快，病死率非常高。但是这类患者并不多见，所以该项研究的主要目的为通过多中心回顾性研究，对中国大陆15家教学医院ACLF合并IPA患者的临床特征、短期预后以及抗真菌药物治疗情况进行分析，期望临床上更早发现这些患者，更优化地进行抗真菌治疗，可以减少患者的并发症，减轻器官损伤，降低病死率。

 

对中国大陆15家教学医院2011-2018年期间的345例住院患者进行回顾性调查，最终得到145例ACLF合并IPA的患者，这些患者的IPA诊断为拟诊，因为无法得到肺活检进行确诊。145例ACLF合并IPA患者的4周病死率较高，超过33%。为了进一步评估无IPA的单纯ACLF患者的预后，进行了前瞻性的队列对照研究，从11家医院的多中心前瞻性队列中纳入383例未合并IPA的ACLF患者，4周病死率约为15%。因此，合并IPA使ACLF患者的病死率增加一倍。

 

导致IPA合并ACLF患者病死率增加的主要原因是呼吸衰竭，在倾向性评分匹配之前和之后进行分析，呼吸衰竭使IPA相关病死率显著增加的结果都是一致的。尤其是在倾向性评分匹配之后，对116对患者进行分析，可以观察到ACLF合并IPA患者发生呼吸衰竭者的病死率为16%，而未合并肺部感染的患者中，无一例因为呼吸衰竭导致死亡。因此，通过研究的第一部分，可以确定，ACLF一旦合并IPA，患者的病死率增加，主要是因为呼吸衰竭增加病死率。

 

第二部分，主要目的是期望更及时地早期诊断IPA，一旦ACLF患者发生IPA，有机会进行抗真菌治疗。我们的研究数据发现，如果IPA患者肺功能损伤的程度较轻，氧合指数还在300以上，这些患者呼吸衰竭导致的病死率是比较低的，只有8.7%。相反，如果氧合指数降至300以下，患者的病死率会达到45%以上。这就意味着，如果我们早期诊断IPA，当时的氧合指数还在300以上，这些患者的总体预后还是非常好的。

 

第三部分，中国大陆肝病科或感染科医生是如何治疗IPA的？通过对145例合并IPA的患者进行调查，只有6例患者未进行任何抗真菌药物治疗，主要原因是诊断IPA时，患者已经到终末期阶段，由于病情垂危，未进行抗真菌治疗。在139例接受抗真菌治疗的患者中，102例患者使用了伏立康唑，包括单用、联合应用或序贯应用伏立康唑治疗。所以在中国大陆的教学医院，伏立康唑仍然是ACLF合并IPA的一线选择。

 

伏立康唑经过肝脏代谢，有一定的肝脏毒性，肝衰竭时，如何使用伏立康唑？它的负荷剂量是多少？维持剂量是多少？如何监测药物浓度？之前缺乏可供临床参考的可靠数据。正常情况下，伏立康唑的负荷剂量为每千克体重6 mg。但是，我们的调查发现，在应用伏立康唑治疗ACLF合并IPA患者的负荷剂量方面，15家医院的差异特别大：负荷剂量最高者第一天应用伏立康唑的总剂量达到800 mg，负荷剂量最低者为100 mg；维持剂量的差异也是非常大，维持剂量最高者为每天800 mg，维持剂量最低者为0，也就是说，未再给患者继续用药。这就意味着，中国大陆肝病科或感染科医生对ACLF合并IPA患者应用伏立康唑治疗的负荷剂量或维持剂量，尚未达成共识，也没有指南或专家意见来指导如何使用。

 

该项多中心回顾性调查研究的截止时间为2018年，初步反映了中国大陆教学医院肝病科或感染科医生诊断和治疗ACLF合并IPA患者的现状。

 

首先，在诊断IPA时，大约一半患者的氧合指数在300以下，也就是说，有一半患者发现相对较晚。关于ACLF合并IPA的及时诊断，国内尚无明确的指导意见或专家共识，以前的研究提示，ACLF患者一旦出现发热超过72小时，尤其是应用广谱抗生素治疗无效的时候，一定考虑到真菌感染，尤其是肺真菌感染的可能性，以便于早期诊断。这是非常重要的临床迹象，可以帮助我们早期发现。第二，要注意监测ACLF患者的氧合指数，定期进行脉氧监测或血气分析，临床医生平常关注较多的是ACLF患者的肝脏代谢、胆红素水平、凝血功能、肾功能、神经系统和出血等情况，对肺功能或循环功能不是特别警觉，临床医生需要关注ACLF患者的肺功能。如果做到这两点，可以发现更多更早期IPA患者，对于后续的抗真菌治疗是有帮助的。

 

关于治疗药物，由于存在药物不良反应和肝毒性风险，伏利康唑没有得到更多临床医生的认可。对小部分患者的研究结果发现，在8例患者中，如果把伏立康唑的负荷剂量降至前24个小时，每次200 mg，每天两次，把维持剂量降至100 mg，每天一次，这种情况下。患者的药物浓度非常理想，不良反应非常少，和其他剂量相比，疗效类似。所以，早期发现IPA，并进行优化治疗，把应用伏立康唑的负荷剂量和维持剂量降下来，有助于改善患者的短期预后，将来可以通过前瞻性研究进行验证。

 

进一步研究计划

 

ACLF合并IPA并不是经常发生，需要进行前瞻性研究和筛查。我们在2018年讨论过一项研究计划，目前正在逐步落实，根据ACLF患者的症状和表现，定期进行真菌感染的筛查，诸如通过GM（半乳甘露聚糖）试验进行筛查，可以早期发现ACLF合并IPA，这是观察性研究。

 

一旦发现IPA患者，尽量做到提高诊断级别，进行肺泡灌洗、痰培养或痰微生物组、微生物宏基因组二代测序，以提高诊断级别，这是筛查加诊断的前瞻性研究。当时，还有一项计划，对于发现的拟诊IPA患者，可以尝试使用该项研究初步发现和验证的伏立康唑优化治疗方案，把负荷剂量调整为第一天每次200 mg，每天两次；之后的维持剂量为每次100 mg，每天一次，观察患者的药物浓度和预后等，这是正在筹备和推进的研究计划。希望可以为类似患者提供更好的诊断和治疗方案，降低呼吸衰竭导致的病死率。

 

专家简介

 

陈金军

 

南方医科大学南方医院主任医师、副教授，博士研究生导师；南方医院感染内科（肝病中心）副主任；增城分院肝病科主任。广东省医学领军人才（2019）。

 

目前负责南方医院感染（肝病）学科的肝脏中心病区、脂肪肝亚专科及南方医院增城分院肝病科及新冠中心。临床擅长处置肝衰竭及复杂肝硬化的管理，脂肪性肝病、酒精性肝病及疑难肝病的诊治。

 

学术团体任职：广东省精准医学应用学会肝病分会副主任委员兼秘书、广东省感染医师协会副主任委员、中国研究型医院学会肝病专业委员会重肝学组副组长、中华肝病学分会药物肝学组委员、广东省医学会肝病学会脂肪肝学组委员、广东省医学会感染病分会委员兼秘书等。

 

基础研究主要关注肝衰竭的凝血障碍，曾获得两项国家自然科学基金资助，牵头主持科技部重大专项课题一项。临床研究主要关注肝衰竭、终末期肝病，以及非酒精性脂肪肝。与骆抗先教授共同编著《乙型肝炎.基础与临床》第四版。

 

（来源：《国际肝病》编辑部）