编者按：慢性乙型肝炎是我国重要的公共卫生问题，也是EASL2020年会的主要讨论领域。当前，慢性乙型肝炎治疗仍有许多问题和困难。积极进行抗病毒治疗，延缓疾病进展；对部分合适的患者追求临床治愈是慢乙肝治疗的目标。近年来新型抗病毒药物——丙酚替诺福韦（TAF）投入一线治疗，显著改善了慢乙肝一线治疗的效果。针对慢乙肝应答不佳，我国新版《慢性乙型肝炎防治指南》也已推荐可换用新型抗病毒药物进行治疗^[1]。那么，本届EASL年会上，针对慢乙肝初治患者和经治患者，TAF在真实世界研究结果如何？这些数据又将给临床实践带来怎样的指导意义？

 

8月31日，本刊特别邀请河北医科大学第三医院南月敏教授做客“肝愈之道——专家公开课”栏目，与我们共同直击EASL大会现场，盘点慢乙肝领域的热点研究！

 

负重前行，满怀希望：真实世界CHB诊疗现状与期望

 

慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染可能是一种严重的终身疾病^[2]，成人慢性乙型肝炎患者若不进行抗病毒治疗，20％至30％会出现并发症，如肝硬化和肝细胞癌（HCC），因此，大多数慢性乙型肝炎患者需要长期应用核苷（酸）类似物（NA）治疗^[3]。

 

2015年在第一届世界肝炎峰会上，WHO讨论了全球卫生领域策略并设定目标：到2030年，新发慢性乙肝和丙肝减少90%，乙肝和丙肝死亡率降至65%，慢性乙肝和丙肝治疗覆盖80%患者^[3]。194个成员国共同承诺 “消除病毒性肝炎”。

 

那么，真实世界中慢乙肝诊疗的现状又是如何呢？

 

本届EASL年会上报道的一项研究回顾分析了4个“城市安全卫生网络系统” 的数据。研究对象包括2010-2015年美国5157例CHB成年患者，至少随访2年，依照AASLD诊疗标准评估患者是否适合抗病毒治疗^[5]。结果显示（如图1），46.8%的患者需接受抗病毒治疗，其中仅55.7% 的患者接受了抗病毒治疗，仅17.5%患者在达到治疗指征后6个月内接受了治疗；女性接受治疗比例更低（41.2% vs 62.5%；AOR：0.40，95%CI：0.33–0.49，P < 0.0001）。
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图1、符合AASLD抗病毒治疗指征的慢乙肝患者比例以及其中接受抗病毒治疗的患者比例

 

同样，我国的真实世界CHB患者抗病毒治疗现状也不容乐观。2020年3月，我国学者在APASL上公布了《中国福州地区CHB临床管理：一项基于电子医疗记录数据的回顾性、横断面分析》^[6]。该项研究基于中国福州地区37家医院、超过2300万患者的试点数据库进行了分析，结果表明（如图2），在所有慢性HBV感染患者中，50.06%接受了抗病毒治疗，14.61%有治疗指征，但未接受治疗，35.33%无治疗指征亦未接受治疗。与接受抗病毒治疗的患者相比，有治疗指征但未接受治疗患者的肝纤维化/肝硬化发生率和HBV DNA水平更高。
 

 

 

图2、慢性HBV感染治疗的人口统计学、临床及病毒学特征

 

综上，要完成2030这一目标愿景，我们仍需负重前行。我国慢性乙型肝炎防治指南（2019年版）进一步扩大了HBV DNA阳性患者抗病毒治疗指征，旨在更加积极地应对乙肝挑战[1]：血清HBV DNA阳性的慢性HBV感染者，若其ALT持续异常（＞ULN）且排除其他原因导致的ALT升高，建议抗病毒治疗；存在肝硬化的客观依据，不论ALT和HBeAg状态，只要可检测到HBV DNA，均应进行积极的抗病毒治疗。同时，我国《非一线核苷(酸)类似物经治慢性乙型肝炎患者治疗策略调整专家共识》中强调^[7]：慢乙肝患者，特别是肝硬化患者经过长期抗病毒治疗后，血清中HBV DNA没有达到低于检测下限或HBV DNA<20 IU/mL，即病毒低水平复制，会导致肝脏炎症活动，疾病继续进展，甚至发生肝癌。NAs治疗必须将血清中HBV DNA降得越低越好。

 

除了进一步扩大抗病毒治疗人群范围，同时我们也应强调在慢乙肝患者中合理停药，以求实现功能性治愈。在 EASL年会上，德国莱比锡大学医院Florian van B?mmel等报告了一项前瞻性、多中心、随机试验（Stop-NAs研究），对HBeAg阴性慢性乙肝患者停用NAs的效果进行了评估，提示已经达到HBV DNA抑制≥4年的无肝硬化HBeAg阴性慢性乙肝患者，停药后有可能诱导持久的免疫控制和功能性治愈^[8]。该研究共入组166例无肝硬化HBeAg阴性CHB患者，使用NAs抑制HBV DNA复制≥4年随机分为停药组（Arm A，n=83）和继续治疗组（Arm B，n=83），并观察疗效。主要终点为第96周时持续HBsAg清除。最终，有8例患者在随机分组后脱落。

 

结果表明（如图3），停用NAs后96周时，A组有8/79（10%）患者获得HBsAg清除，6/79（8%）患者获得HBsAg血清学转换，B组无一例患者获得HBsAg清除或血清学转换（P值分别为0.006和0.028）。本研究为第一项大规模随机研究，证实了HBeAg阴性CHB患者经NAs长期抑制后停药，可以产生对HBV的持久免疫，也表明长期NAs治疗后存在停药的可能，实现CHB功能性治愈不再遥远。
 

 

 

图3、NAs长期抑制后停药A、B两组患者的HBsAg阳性比例

 

实践验证，规范用药：真实世界NAs的应用经验

 

丙酚替诺福韦（TAF）作为强效安全、“0”耐药的新一代口服抗病毒药物，已被各大指南推荐作为CHB抗病毒治疗一线用药[6,10,11]。预磷酸化和磷酰胺酯前药结构使TAF的药效极大提高，靶向肝脏，强效安全。与TDF相比，TAF的血浆半衰期延长，在细胞内更快速水解，在血浆中更稳定，全身暴露减少90%。

 

TAF可以强效抑制HBV复制。108和110研究表明[12,13]，HBeAg阳性和阴性CHB患者应用TAF治疗4周时，快速降低HBV DNA水平近3 log10 IU/mL；治疗96周时，HBeAg阳性和阴性患者的完全病毒学应答（HBV DNA<29 IU/mL）率分别达73%和90%。866例CHB患者应用TAF治疗144周时的耐药率为零。
 

 

 

图4、治疗144周时与TDF相比，TAF治疗的患者的血清ALT复常率更高，对eGFR-CG影响更小

 

本届EASL年会上，有关TAF长期疗效和安全性的真实世界验证研究也是大会的一大热点话题。一项来源于美国TRIO HBV数据中心的研究，共纳入2017-2019年1037例患者，其中TAF治疗48周以上患者270例，收集其TAF开始治疗后相关数据（如图5）。结果表明：TAF治疗48周，患者平均ALT降低、HBV DNA抑制增加；FIB4、eGFR变化无明显差异^[14]。
 

 

 

图5、TAF治疗48周患者ALT平均水平、HBV DNA抑制率及FIB4、eGFR变化

 

小结

 

慢性乙型肝炎是一种严重的终身疾病，为实现2030消灭病毒性肝炎的目标，我们需要进一步扩大抗病毒治疗人群，NAs的使用率亟需提高。本届EASL大会上有关TAF长期疗效和安全性的真实世界研究证实，针对CHB的抗病毒治疗，指南一线推荐药物TAF可以获得更好的疗效和安全性。

 

参考文献：

 

1.慢性乙型肝炎防治指南（2019年版）.中华传染病杂志.2019;37(12):711-736.

 

2.CDC. Hepatitis B: Are you at risk? October 2013. www.cdc.gov/hepatitis/hbv/pdfs/hepbatrisk.pdf. Accessed August 14, 2018;

 

3.WHO. Guidelines for the prevention, care and treatment of persons with chronic hepatitis B infection. Geneva, Switzerland: World Health Organization; 2015;

 

4.https://www.who.int/mediacentre/news/releases/2015/eliminate-viral-hepatitis/en/

 

5.Very low rates of receiving antiviral therapy among treatment eligible chronic hepatitis B virus infected patients. EASL Poster FRI 404

 

6.Chronic Hepatitis B Management in Clinical Practice in Fuzhou Province, China:Retrospective Cross-Sectional Analysis of Electronic Medical Record Data. Presented by Meng X et al. APASL 2020.

 

7.非一线核苷(酸)类似物经治慢性乙型肝炎患者治疗策略调整专家共识.中华肝脏病杂志.2019;27(5)343-347.

 

8.Response to discontinuation of long-term nucleos(t)ide analogue treatment in HBeAg negative patients: Results of the Stop-NUC trial. EASL Abstract LBO06

 

9.Efficacy and Safety of 24 Weeks Treatment with Oral TLR8 Agonist Selagantolimod（GS-9688，SLGN）in Virally Suppressed Adult Paients with Chronic Hepatitis B：Aphase 2 Study. EASL Abstract AS071

 

10.Terrault NA, Lok ASF, McMahon BJ, et al. Update on prevention, diagnosis, and treatment of chronic hepatitis B: AASLD 2018 hepatitis B guidance. Hepatology. 2018;67(4):1560–1599.

 

11.European Association for the Study of the Liver. Electronic address: easloffice@easloffice.eu; European Association for the Study of the Liver. EASL 2017 Clinical Practice Guidelines on the management of hepatitis B virus infection. J Hepatol. 2017;67(2):370–398.

 

12.Buti M, Gane E, Seto WK, et al. Tenofovir alafenamide versus tenofovir disoproxil fumarate for the treatment of patients with HBeAg-negative chronic hepatitis B virus infection: a randomised, double-blind, phase 3, non-inferiority trial. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2016;1(3):196-206.

 

13.Chan HL, Fung S, Seto WK, et al. Tenofovir alafenamide versus tenofovir disoproxil fumarate for the treatment of HBeAg-positive chronic hepatitis B virus infection: a randomised, double-blind, phase 3, non-inferiority trial. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2016;1(3):185-195.

 

14.Longer-Term Experience with Tenofovir Alafenamide (TAF) In HBV-Infected Patients; Changes in EGFR, FIB4, ALT, and DNA Suppression. EASL Abstract SAT 457.

 

专家简介

 

南月敏

 

医学博士，主任医师，教授，博士生导师

 

河北医科大学第三医院中西医结合肝病科主任

 

中华医学会肝病学分会副主任委员

 

中国中西医结合医师协会肝病专家委员会副主任委员

 

中国民族医药学会肝病学/传染病分会常务理事

 

河北省医学会第七届理事会理事

 

河北省医学会肝病学分会主任委员

 

河北省医师协会肝病学分会主任委员