肝硬化住院患者主要由于慢加急性肝衰竭（ACLF）的发生风险，院内或30天死亡率较高，需要更好的生物标志物，以预测这些不良转归的发生风险。美国弗吉尼亚联邦大学、Mcguire退伍军人医疗中心Jasmohan S. Bajaj等在本届美国肝病研究学会年会（AASLD2020）上报告的一项多中心队列研究表明：肝硬化住院患者入院时微生物源和雌激素代谢产物较高，磷脂较低，独立于临床生物标志物，可以预测ACLF、院内或30天死亡率的发生风险（摘要编号：92）。《国际肝病》特邀上海交通大学医学院附属瑞金医院感染科谢青教授团队进行点评。

 

研究概述

 

肝硬化住院患者多中心队列研究：微生物源和脂质代谢产物可以独立预测ACLF和死亡的发生风险

 

研究人员利用多中心北美终末期肝病研究联盟（NACSELD）研究中肝硬化住院患者入院时收集的血清样本，应用液相色谱进行代谢组学分析，对入院时终末期肝病模型（MELD）评分、白蛋白、白细胞计数和血钠等水平进行校正后，进行协方差分析（ANCOVA），将发生NACSELD-ACLF、院内或30天死亡的患者与其他患者进行比较，确定不同的代谢产物，然后，应用随机森林分析（RFA），确定与不良转归有关的代谢产物，最后，对白蛋白、MELD评分、血钠水平、白细胞计数和人口统计学资料进行校正后，对RFA所确定的显著性代谢产物进行回归分析，应用受试者工作特征（ROC）曲线分析，对临床指标+代谢产物预测模型与单独应用临床指标预测模型用于预测肝硬化住院患者发生ACLF、院内或30天死亡的性能进行比较。

 

结果，从12家中心纳入602例患者，平均年龄为56岁，男性比例为61%，平均MELD评分为19.5，其中，88例（15%）患者发生ACLF，43例（7%）患者发生院内死亡，72例（12%）患者发生30天内死亡。发生不良转归患者的入院时MELD评分、感染率和白细胞计数较高，而年龄和白蛋白水平较低。

 

RFA分析表明，与没有发生不良转归的患者相比，发生ACLF、院内或30天内死亡患者血清中与色氨酸和苯丙氨酸代谢相关的微生物源代谢产物（吲哚丙酸盐、吲哚酚硫酸盐，犬尿酸、对甲酚/邻甲酚）、次级和硫酸化胆汁酸（牛磺/脱氧甘胆酸盐）、苯甲酸盐代谢连同雌激素代谢产物（雌酮、雌酮3硫酸盐、大豆黄酮、金雀异黄酮）较高，而磷脂（磷脂酰乙醇胺、丝氨酸和胆碱）较低（表1）。

 

对特定的代谢产物进行回归分析，与单独应用临床指标相比，临床指标加上3-pheynlpropinoate、4-羟基苯甲酸、5-羟基吲哚乙酸、胆碱、Gylcohyocholate、邻-甲酚硫酸盐和三甲胺n -氧化物，用于预测发生ACLF的AUC由0.78显著增加至0.84（P=0.001），临床指标加上3-甲氧基苯邻二酚硫酸盐、4-羟苯酸盐、胆碱、Glycohyocholate和邻甲酚，预测院内死亡的AUC由0.73显著增加至0.81（P=0.002），临床指标加上大豆黄酮、甲基-4-羟基苯甲酸硫酸盐、n -乙酰色氨酸、对甲酚葡萄糖醛酸和苯酚硫酸盐，预测30天内死亡的AUC由0.73增加至0.77（P=0.02）。

 

表1.发生ACLF、院内或30天内死亡患者的微生物代谢产物比较
 

 

 

点评

 

肝硬化作为慢性肝病发展的晚期阶段，其死亡率与并发症及器官功能衰竭的发生发展有关，即慢加急性肝衰竭（ACLF）。目前ACLF的诊断依赖于衰竭器官的功能判断，其特征为全身炎性指标、代谢组学改变和能源危机，但尚无可靠的临床参数预测ACLF的发生和进展。基于微生物群和代谢组学的改变是潜在的ACLF标志物，作者评估了多中心的肝硬化患者基线血清代谢组学和肠道微生物代谢，发现肝硬化发展为ACLF患者的血清代谢组学显示出氨基酸代谢和胆汁酸代谢增强，脂质代谢显著降低，住院中死亡和30天死亡患者的血清代谢变化也是一致的结果。

 

胆汁酸的代谢需要肠道菌群的介入，而吲哚丙酸与肠道屏障的稳定有关，其缺失可能导致肠黏膜通透性增加、细菌易位及疾病进展；吲哚硫酸盐和对甲酚硫酸盐等肠道菌群代谢物需要微生物群转化后在肝脏中进行代谢，其在ACLF患者体内减少可能是肝脏代谢功能受损和微生物失调共同作用的结果；与免疫功能有关的苯丙氨酸和酪氨酸等微生物代谢物降低可能是ACLF患者免疫功能缺陷的原因之一。脂质代谢方面，肠道微生物相关的雌激素及其代谢物生成与雌激素活性增加的共同作用能够预示肝硬化患者的不良结局；胆碱也经由肠道菌群转化后在肝脏代谢，ACLF患者中胆碱降低也反映出肝功能障碍。

 

总之，这项在先前单中心研究基础上扩展至ACLF背景下的全球多中心研究，关注了血清肠道菌群相关代谢物及脂质代谢物变化在预测肝硬化患者发展ACLF和死亡方面的重要作用，指导在肝硬化患者入院时完善代谢组学相关的病程管理，主动出击，防范ACLF。

 

专家简历

 

谢青教授

 

上海交通大学医学院附属瑞金医院感染科科主任、博士生导师、二级教授

 

中华医学会感染病分会副主任委员

 

中国医师协会感染科医师分会副会长

 

上海医师协会感染科医师分会会长

 

上海市感染性疾病临床质量控制中心主任

 

上海医学会感染病分会前任主任委员

 

上海医学会内科学分会副主任委员

 

《中华传染病杂志》副主编、《肝脏》杂志副主编

 

全国卫生系统先进工作者、全国卫生系统职业道德标兵

 

上海市领军人才、上海市优秀学科带头人、上海市十佳公共卫生工作者、五洲女子科技奖和第一届“医树奖”、享受国务院政府特殊津贴

 

在感染和肝病领域Top杂志“BMJ”、“Hepatology”、“J Hepatology”、“CID”、“ J Infect Dis”等以及国内核心刊物发表论文300余篇

 

荣获国家科技进步二等奖、上海市科技进步一等奖、上海市医学科技进步一等奖、上海市五一巾帼创新奖、华夏科技进步一等奖等。

 

（来源：《国际肝病》编辑部）