编者按：2020年美国肝病研究学会（AASLD）年会期间，《国际肝病》编辑有幸采访了《欧洲肝病学会临床实践指南：药物性肝损伤》制订者之一冰岛国立大学Einar Bjornsson教授，就药物性肝损伤（DILI）诊治中的热点问题进行评述，包括DILI分型、诊断标志物进展，及如何权衡新药临床试验中的肝损伤风险。Bjornsson教授在本届会议上应邀于“Hyman J. Zimmerman Hepatotoxicity State-of-the-Art Lecture”专题，介绍检查点抑制剂、生物制剂、小分子药物导致的肝脏毒性。

 

Q:

 

《国际肝病》：药物性肝损伤（drug-induced liver injury，DILI）的发生率约每10万人中14～19例，DILI有三种类型，分别为直接型、特异质型和间接型，这三种类型的特征和区别是什么？

 

A:

 

Einar Bjornsson教授：以往DILI仅分两型：直接型和特异质型，2019年《新英格兰医学杂志》发表的一篇论文中，引入了第三种类型，即非直接型DILI。

 

直接型DILI的特征为药物剂量相关，剂量越高，肝损伤风险越高，以急性肝坏死为表型。 对乙酰氨基酚为常见引起直接型DILI的药物，其他常见的有传统化疗药物例如甲氨蝶呤，以及抗心律失常药物可达龙。

 

特异质型DILI少见，同样剂量疗程的药物在多数患者中可耐受，仅在少数患者中出现罕见的特异质型DILI。通常情况下特异质型DILI和剂量无关，但近期也有报道显示其和剂量的相关性，一些药物随着治疗范围内的剂量增加，可发生与代谢或免疫反应相关的特异质型DILI，例如阿莫西林克拉维酸钾、抗结核药物异烟肼。常见的生化和组织形态学特征为淤胆型肝炎，也可表现为谷丙转氨酶、谷草转氨酶升高的肝细胞型，或单纯淤胆型，例如合成类固醇可引起单纯淤胆。

 

非直接型DILI多与药物本身特性相关，由药物对肝脏或免疫系统的非直接作用导致。在特异质型DILI中，药物代谢引发的免疫反应可导致易感人群发生DILI，与非直接型DILI有所不同。例如英夫利西单抗不从肝脏代谢，但可影响免疫系统，导致肝炎。免疫检查点抑制剂也是愈发常见的影响免疫，进而导致非直接型DILI的药物。

 

Q:

 

《国际肝病》：目前DILI无特异诊断标志物，传统血清学标志物包括ALT/AST、ALP、GGT、白蛋白和TGF-β1，新型血清学标志物包括PON-1、miRNA (miR-122, miR-129) 、GLDH、GSTs等。您认为哪项指标最有价值？诊断标志物方面的最新进展有哪些？

 

A:

 

Einar Bjornsson教授：目前临床缺乏DILI的诊断标志物。当患者怀疑为丙肝时，可通过丙肝抗体等检测方法明确，但DILI目前缺乏特异性标志物，通常经排除其他病因来确诊。SAFE-T研究（Safer and Faster Evidence-based Translation）是目前欧洲正在进行的一项探索DILI标志物的创新医学研究，研究多种不同药物的各类副作用，包括肝损伤、肾损伤、血管损伤及中枢神经系统损伤等。在疑似DILI的患者中探索标志物与肝损伤严重程度及早期诊断的相关性，通过标志物检测以区分DILI和其他病因引起的急性肝损伤。

 

这项TransBioLine研究中，通过欧洲Pro-Euro DILI 注册网前瞻性地纳入患者，将疑似DILI但最终确诊为病毒性肝炎或其他病因的患者作为对照人群。一些DILI患者可有黄疸或急性肝衰，甚至肝衰致死或需要进行肝移植。

 

希望通过这项研究能明确早期诊断DILI、预测严重程度及预后的标志物。就目前来说，没有证据显示哪些标志物更优，一些新型标志物例如microRNA的价值正在探索中，有待进一步的研究证实。

 

Q:

 

《国际肝病》：新药有致肝损伤的可能性，如果采用探索性新药（Investigational New Drug, IND）来治疗DILI，如何平衡获益和风险？您认为如何减少这类新药临床试验中肝损伤恶化的风险？

 

A:

 

Einar Bjornsson教授：多数DILI患者仅有轻中度肝损伤，当停药后可自行恢复。这类临床试验的目的之一是改变DILI的自然病程，仅针对部分特殊患者，例如抗结核药物引起的DILI可严重至肝衰，因此有必要对DILI进行治疗以挽救生命。

 

我并不完全同意所有新药都存在肝损伤风险这一说法。在美国注册的新药中，仅约50%存在DILI风险，一项研究对乙酰氨基酚引起DILI的RCT研究结果显示，DILI是可治愈的。当然在进行治疗DILI的临床研究中，有必要设立对照组。

 

研究DILI治疗的临床研究相对复杂，可尝试RCT研究来探索严重DILI的治疗，但在尝试新药治疗前应持谨慎的态度，以确保对DILI没有加重恶化的影响。目前对严重DILI的治疗手段有限，而并非所有患者都能进行肝移植治疗，因此，非常有必要进一步探索DILI的治疗策略。

 

（来源：《国际肝病》编辑部）