EASL2021

 

一年一度的肝病学术盛典——第56届欧洲肝脏研究学会年会（EASL 2021）暨国际肝脏会议^TM（the International Liver Congress^TM 2021，ILC 2021）于2021年6月23日正式拉开帷幕。

 

我国解放军总医院第五医学中心肝病医学部纪冬教授团队的最新研究“基于大样本肝活检数据开发和验证的慢性药物性肝损伤患者显著纤维化的无创诊断模型（摘要编号：PO-679）”被大会收录。团队建立的无创诊断模型LAC在诊断显著纤维化方面具有足够的可靠性，可以预测疾病进展的风险，为慢性药物性肝损伤患者建立个体化、精准的治疗策略。《国际肝病》特邀团队第一时间介绍研究，让我们一睹最新科研成果。

 

药物性肝损伤（Drug-induced liver injury，DILI）是指在合理排除其他原因的情况下，由多种具有肝毒性的药物、草药和膳食补充剂引起的肝损伤。而目前正日益受到临床、基础研究关注的慢性DILI可能导致更糟糕的临床结局。显著纤维化是慢性肝病进展的标志，有意义的诊断对后续临床治疗决策具有指导性意义。

 

肝活检是诊断实质性肝损伤的一种特殊检查，为肝病的准确诊断和预后提供辅助信息，但有其创伤性及选择偏差等不足。近年来，随着无创肝纤维化标志物在临床中的应用，慢性肝病的预测和监测越来越不依赖肝活检。肝硬度测量（Liver stiffness measurement，LSM）作为评价肝纤维化最有意义的无创方法之一，已广泛应用于临床实践，而肝硬度和血清生物标志物相结合进一步提高显著纤维化的诊断准确性，在慢性DILI患者中使用较少，因此需要进一步研究。

 

本研究旨在建立并验证一种新的诊断模型（结合LSM和血清生物标志物）来提高显著性纤维化的诊断准确性。

 

方法

 

本回顾性研究队列由确诊DILI并行肝活检患者组成，符合以下纳入标准：年龄在18岁以上；诊断为慢性DILI的患者，定义为DILI发病1年后有持续肝损伤迹象；同意接受肝活检的患者。

 

在建立模型队列中，通过logistic回归分析筛选与显著肝纤维化有独立相关性的影响因素，建立无创诊断模型，并通过受试者工作曲线（ROC）对比其他无创模型的优劣，进而在验证模型队列中进行诊断效能的确认。

 

结果

 

1、临床特征

 

1130名患者被纳入进一步的分析，并随机分为建立模型队列（n=848）和验证模型队列（n=282），比例为3：1，详见图1。

 

 

图1.研究设计

 

2、筛选因素及建立无创诊断模型

 

通过单因素、多因素logistic回归分析结果，肝硬度LSM（OR：1.15，95%CI：1.12～1.19）、胆碱酯酶CHE（OR：0.027，95%CI：0.007～0.103）和APRI（OR：1.26，95%CI：1.08～1.47）与显著纤维化独立相关。采用二元logistic回归方法建立方程：LAC = ec / (1+ec)×10, c = 12.109 + 0.143×LSM（kPa） + 0.23×APRI-3.601×CHE（Log U/L）。

 

3、确定LAC诊断模型的界值及评价其临床效用

 

LAC模型提供的AUROC在所有方法中最高，为0.81（95%CI：0.78～0.83），优于LSM（AUROC：0.78，95%CI：0.75～0.80，P<0.05）、CHE（AUROC：0.73，95%CI：0.70～0.76，P<0.05）和APRI（AUROC：0.68，95%CI：0.65～0.71，P<0.05）。

 

LAC的最佳界值为5.4。内部验证显示，LAC与肝活检标本上的组织病理证实之间存在显著纤维化的良好一致性［斜率（R²）为0.994（0.993）］。外部验证队列也有同样好的效果［斜率（R²）为0.981（0.988）］。

 

此外，DCA决策曲线被用来评估LAC的临床效用，通过量化净收益的概率在0.0到1.0的阈值。在建模和验证队列中，决策曲线显示LAC的净收益高于LSM、APRI或CHE单独的任何收益。

 

 

图2. LAC诊断模型的临床效用评价

 

4、用LAC诊断严重纤维化和肝硬化分期

 

利用LAC算法诊断严重纤维化分期，确定LAC的最佳截止值为6.2，且AUROC为0.84（95%CI：0.81～0.86），显著高于LSM、CHE和APRI（P<0.05）。对于肝硬化分期，确定LAC的最佳截止值为6.7，AUROC为0.90（95%CI：0.88～0.92），显著高于CHE和APRI值（P<0.05），并表现出与LSM相似的诊断性能（P=0.465）。

 

 

图3. LAC诊断严重纤维化和肝硬化分期的性能比较

 

讨论

 

大多数DILI的患者在停用相应药物后会恢复，然而在随访中可以观察到慢性发作和肝硬化的进展，持续升高的转氨酶可能预示着慢性结局。对于慢性DILI的诊断，EASL药肝指南建议一年是最好的分界点。因此我们根据这些标准入组患者，结果显示平均病程为15.0个月，与国际队列结果一致。

 

本研究回顾性分析了1130例经肝活检证实的慢性DILI患者的临床资料，发现LSM、APRI和CHE与纤维化分级有关。随后我们建立了新的无创诊断模型LAC，该模型在诊断显著纤维化方面具有足够的可靠性，可以预测疾病进展的风险，帮助建立慢性DILI患者的个体化、精准的治疗策略。

 

在本研究中，胆碱酯酶（OR：0.027，95%CI：0.007～0.103，P< 0.001）与慢性DILI患者显著纤维化独立相关，AUROC（0.73，95%CI：0.70～0.76）高于APRI。迄今为止，尚无令人满意的血清生物标志物或检测方法来评估慢性DILI患者的纤维化，胆碱酯酶可能是一个很好的候选指标。

 

LAC是基于足够大的研究样本量、慢性DILI的诊断得到肝组织学证实，并且是首个用于诊断慢性DILI患者显著纤维化的无创诊断模型，具有实用性强等特点。总之，在预测显著纤维化方面，LAC无创模型比单独使用LSM、APRI或CHE的性能更好，并且可减少肝活检的需要，有助于准确评估高风险疾病进展，以及为慢性DILI患者建立最佳治疗策略。

 

文献来源：Ji D, Li ZB, Chen GF. Development and validation of a noninvasive algorithm to predict significant fibrosis in patients with chronic drug-induced liver injury. EASl2021. PO-679.

 

专家简介

 

纪冬

 

解放军总医院第五医学中心肝病医学部

 

肝病科副主任兼九病区主任

 

副教授，博士，美国杜克大学博士后

 

北京大学医学部，南方医科大学硕士研究生导师

 

中国研究型医院学会肝病专委会青年委员会副主任委员、秘书长

 

北京医学会肝病学分会青年委员

 

北京市科委课题评审专家

 

研究成果多次在APASL、EASL及AASLD大会发言

 

第一或通信作者发表SCI论文26篇（最高影响因子20.6分）

 

第一或通信作者中文核心论文56篇

 

承担国家自然科学基金、北京市自然科学基金等多项课题

 

享受军队优秀专业技术人才三类岗位津贴

 

来源：《国际肝病》编辑部