2021年6月24日，解放军总医院第五医学中心肝病医学部纪冬教授团队的最新研究成果“预测免疫耐受期慢性乙型肝炎患者显著肝损伤的列线图（摘要编号：PO-2484）”于第56届欧洲肝脏研究学会年会（EASL 2021）暨国际肝脏会议（ILC 2021）进行全球线上交流。团队介绍了一种可准确鉴别有明显肝损伤的免疫耐受期慢性乙型肝炎（CHB）患者的新模型，可为精准抗病毒治疗提供参考依据。研究第一作者为纪冬和王春艳，《国际肝病》特邀团队详述研究成果。

 

引言

 

慢性HBV感染仍是全球重大公共卫生问题，据估计，我国慢性HBV感染者约8600万例，其中免疫耐受期患者约1584万例。目前，国内外各大指南对于处于免疫清除期以及再活动期的CHB患者，均建议抗病毒治疗，然而，对于免疫耐受期患者是否进行抗病毒治疗尚存在争议。

 

研究表明，10%～49%免疫耐受期CHB（Immune-tolerant CHB，IT-CHB）患者具有明显的肝组织学损伤，治疗此类患者可能会降低肝纤维化进展以及肝癌的发生风险。虽然肝活检可评估IT-CHB患者的肝组织损伤程度进而指导抗病毒治疗，但其有创性及不易重复性限制了临床应用。

 

因此，本研究通过分析IT-CHB患者显著肝组织损伤（≥G2/S2）的高危因素，并构建无创的个体化列线图预测模型，旨在为精准抗病毒治疗提供参考依据。

 

方法

 

本研究共纳入382例慢性HBV感染者，诊断符合2018年版美国肝病学会乙肝指南免疫耐受期的定义，全部IT-CHB患者根据标准方案进行超声引导下的肝活检，由两名病理学家独立诊断。

 

肝组织炎症分级和纤维化分期标准参照我国《慢性乙型肝炎防治指南（2015年版）》，显著肝损伤（≥G2/S2）定义为肝组织学存在明显的肝脏炎症（≥G2）或纤维化（≥S2）。按照肝组织是否存在显著肝损伤（≥G2/S2）进行分组。

 

采用单因素、多因素logistic回归方法筛选高危因素，并建立列线图模型，用C-指数、受试者工作曲线（ROC）、校准曲线以及临床决策曲线（DCA）评价列线图的区分度、校准度和临床实用性。

 

结果

 

1、病理特征  

 

382例IT-CHB患者中，82例（21.5%）存在显著肝损伤，其肝组织损伤程度如下：炎症活动度分级：G0 29例（7.6%）、G1 301例（78.8%）、G2 50例（13.1%）、G3 2例（0.5%）；纤维化分期：S0 57例（14.9%）、S1 251例（65.7%）、S2 39例（10.2%）、S3 23例（6.0%）、S4 12例（3.1%），详见图1。
 

 

 

图1.IT-CHB患者肝组织特征：炎症（A）和纤维化（B）

 

2、年龄与肝组织损伤的关系  

 

为了评估年龄对IT-CHB显著肝损伤的影响，将患者分为四个年龄段，即<30岁，30～39岁，40～49岁和≥50岁，伴随年龄的增加，显著肝损伤的程度逐渐升高，纤维化程度逐渐升高，趋势性检验结果表明差异具有统计学意义（图2）。尤其是年龄大于40岁患者发生显著肝损伤的比例更高（47.7% vs.17.1%），其出现显著肝损伤的风险是小于30岁患者的8.7倍。
 

 

 

图2. IT-CHB患者年龄与肝组织损伤的关系

 

3、筛选显著肝损伤相关的高危因素  

 

通过单因素、多因素Logistic回归分析显示，年龄（OR=1.074，95%CI：1.043～1.107，P<0.001）、HBV DNA（OR=0.442，95%CI：0.314～0.624，P<0.001）、AST（OR=1.096，95%CI：1.051～1.142，P<0.001）、PLT（OR=0.992，95%CI：0.986～0.998，P=0.006）是显著肝损伤的高危因素。

 

4、列线图的建立与验证  

 

将筛选的4个因素包括年龄、HBV DNA、AST、PLT，用于建立预测显著肝损伤的个体化列线图预测模型，并绘制校准曲线和DCA曲线。列线图的C-指数为0.845（95%CI：0.795～0.895）, 校正曲线贴近于理想曲线，斜率为1.017，Hosmer-Lemeshow拟合优度检验_χ2=8.224，P=0.412 > 0.05，提示模型有良好的校准度。DCA曲线显示该模型在较广的阈值概率范围内均高于APRI、FIB-4，临床实用性较强（图3）。
 

 

 

图3.IT-CHB患者的列线图（A）、校正曲线（B）以及DCA（C）

 

5、模型的比较  

 

列线图的AUROC（0.845）高于APRI（0.781）、FIB-4（0.691），预测IT-CHB患者显著肝损伤的最佳界值为141.4，其敏感度和特异度分别为74.4%和84.7%，差异具有统计学意义（图4）。
 

 

 

图4.列线图的ROC性能分析

 

讨论

 

目前国内外各个乙型肝炎指南对免疫耐受期的定义和治疗推荐意见不完全一致，主要体现在HBV DNA水平的不同，另外ALT的正常上限的标准亦不同：美国指南中ALT正常值上限（ULN）男性为30 U/L，女性为25 U/L；欧洲和亚太指南中ALT ULN男女均为40 U/L。已有的研究表明，免疫耐受期患者虽然转氨酶正常，但并不代表其肝脏内没有炎症和纤维化发生，单纯用HBV DNA以及ALT水平评估患者是否处于免疫耐受可能存在一定的临床误判。

 

本研究根据直接的肝脏组织学证据，按照美国指南的定义作为免疫耐受期的入选标准，结果发现IT-CHB患者中21.5%存在显著肝损伤，19.4%（74/382）呈显著肝纤维化，其中3.1%已处于肝硬化阶段。如何筛选出需要抗病毒治疗的患者，避免延误治疗时机显得十分重要。虽然IT-CHB患者可通过肝活检的组织学证据评估肝脏炎症或纤维化程度，但是通过定期的肝活检来确定患者是否需要抗病毒治疗是不切实际的。

 

我们的研究筛选出4个显著肝损伤的高危因素，包括年龄、HBV DNA、AST和PLT，并建立了列线图模型，列线图具有个体化、可量化、重复性高等优点，可用于评估IT-CHB患者的发生显著肝损伤的风险。一个好的疾病风险预测模型不仅要有很好的区分度，同时还要具备良好的校准度。本研究通过Bootstrap重抽样1000次对模型进行内部验证，进一步绘制的ROC曲线、校正曲线显示出该列线图模型具有良好的区分度以及校准度。另外，为了评估列线图模型的临床实用性，本研究通过DCA曲线进一步比较了列线图模型与APRI、FIB-4的实际临床诊断价值，同样显示出列线图的临床实用性最高。

 

总之，本研究证实免疫耐受期患者具有显著肝损伤的比例并不少见，基于年龄、HBV DNA、AST、PLT 4个因素构建的列线图模型可以较准确地鉴别出具有显著肝损伤的IT-CHB患者，从而个体化评估IT-CHB患者的肝损伤程度，为抗病毒的精准治疗提供参考。

 

专家简介

 

纪冬

 

解放军总医院第五医学中心肝病医学部

 

肝病科副主任兼九病区主任

 

副教授，博士，美国杜克大学博士后

 

北京大学医学部，南方医科大学硕士研究生导师

 

中国研究型医院学会肝病专委会青年委员会副主任委员、秘书长

 

北京医学会肝病学分会青年委员

 

北京市科委课题评审专家

 

研究成果多次在APASL、EASL及AASLD大会发言

 

第一或通信作者发表SCI论文26篇（最高影响因子20.6分）

 

第一或通信作者中文核心论文56篇

 

承担国家自然科学基金、北京市自然科学基金等多项课题

 

享受军队优秀专业技术人才三类岗位津贴

 

来源：《国际肝病》编辑部