第56届欧洲肝脏研究学会年会（EASL2021）暨国际肝脏会议^TM（ILC2021）公布了数十项慢性乙型肝炎治疗研究，据小编统计约有20余种新药，包括VIR-2218（siRNA）、VIR-3434（疫苗单克隆抗体）、ABI-H2158和ABI-H3733（HBV核心抑制剂）、JNJ-3989（iRNA）、AB-729（siRNA）、VRON-0200（治疗性HBV疫苗）、AB-836（HBV衣壳抑制剂）等。

 

其中多数满怀希望继续前进，但也有因严重不良事件而止步于临床Ⅰ期或Ⅱ期研究。《国际肝病》特此整理本届会议上公布的已进入临床研究阶段的乙肝新药最新数据，“追求慢乙肝功能治愈的新药进展”系列第二篇关注siRNA疗法AB-729。

 

开发可治愈慢性乙型肝炎（CHB）的治疗策略必须解决导致病毒持续存在和HBV免疫耐受的高抗原血症。AB-729是一种N-乙酰半乳糖胺（GalNAc）偶联的单触发短干扰RNA（siRNA），可阻断包括HBx在内的所有HBV RNA转录物，从而抑制病毒复制和所有病毒抗原，包括乙型肝炎表面抗原（HBsAg）。AB-729目前正与其他抗病毒药物联合用于治疗CHB的临床开发。

 

本届EASL年会上，共有四项AB-729相关研究结果公布（摘要编号：PO-2879、LBO-2764、PO-2822和PO-2823）。

 

在未接受核苷(酸)类似物治疗的HBeAg阴性CHB患者中，单剂量GalNAc-siRNA AB-729导致HBsAg、HBcrAg、HBV DNA和HBV RNA长期降低

 

AB-729-001是一项正在进行中的研究，在健康（第1部分）和CHB受试者（第2/3部分）中评估AB-729。在第2部分队列中，6名HBV DNA>1000 IU/ml的无肝硬化、HBeAg阴性CHB受试者接受了单剂量AB-729 90 mg皮下注射。评估安全性和药效学，包括HBV DNA、HBsAg、HBV RNA和HBcrAg水平变化。

 

Gane E等人在本届会议上公布了HBV DNA阳性CHB受试者接受单剂量AB-729治疗后的药效学（PD）结果：AB-729 90 mg单剂量可降低所有检测的病毒学标志物水平，包括HBsAg、HBV DNA、HBV RNA和HBcrAg，并在给药后长达36周内保持低于基线水平（图1）。AB-729的研发仍在继续，包括以不同的给药间隔时间重复给药，并与其他抗病毒药物联合使用。
 

 

 

图1.单剂量给药后的HBV DNA、HBsAg和ALT变化

 

Abstract: A single dose of the GalNAc-siRNA, AB-729, results in prolonged reductions in HBsAg, HBcrAg, HBV DNA and HBV RNA in the absence of nucleos(t)ide analogue therapy in HBeAg negative subjects with chronic hepatitis B infection (PO-2879)

 

在CHB中，经AB-729抑制的总HBsAg与HBsAg亚型和HBV RNA类水平降低有关

 

Thi EP等人报告了在接受核苷（酸）类似物（HBV DNA阴性）或未经核苷（酸）类似物治疗（HBV DNA阳性）CHB受试者中，AB-729单次或重复给药对受试者新型HBV标志物的影响。

 

研究收集来自接受单次剂量（60～180 mg，n=22）或重复给药（每4周60 mg，共6个剂量，n=7，或每8周60 mg，共3个剂量，n=7）的CHB受试者的纵向血浆样本。通过定量逆转录聚合酶链反应评估其总HBV RNA 和前基因组RNA（pgRNA），并通过化学发光免疫分析评估 HBsAg亚型和HBsAg免疫复合物。

 

结果显示，总HBsAg下降与循环HBV RNA类和两种HBsAg亚型的下降相关。在表现出HBsAg下降延迟的“慢反应者”和表现出早期HBsAg抑制的受试者中均观察到HBV RNA的早期下降，这证实了AB-729在所有CHB受试者中的快速靶向HBV作用。

 

研究者表示，这可能是首次对接受单剂或多剂GalNAc-siRNA CHB受试者的HBsAg亚型和免疫复合物进行评估。目前正在探索HBsAg快速下降与缓慢下降的意义。

 

Abstract: Inhibition of hepatitis B surface antigen by RNA interference therapeutic AB-729 in chronic hepatitis B patients correlates with suppression of all HBsAg isoforms and HBV RNA （PO-2822）

 

AB-729对CHB患者HBsAg的抑制伴随着HBV特异性T细胞活化标志物的上调

 

Paratala B等人报告了对接受单次或重复给予AB-729的经核苷（酸）类似物抑制CHB受试者的免疫学评估结果。

 

使用多重Luminex测定法评估接受单次AB-729注射（60～180 mg，n=16）的受试者的纵向血浆样本中的细胞因子/趋化因子。使用Luminex、干扰素γ（IFNg）T细胞荧光点、T 细胞增殖测定和流式细胞术评估每4周重复给药AB-729 60 mg，共6剂量的受试者（n=6或5）的纵向血浆或外周血单核细胞样本。结果表明，AB-729诱导的HBsAg降低导致部分CHB受试者的HBV特异性免疫反应增加，并伴有轻度至中度ALT升高。

 

研究者表示，这是对重复GalNAc-siRNA给药后获得HBsAg抑制延长的CHB受试者的首次免疫学评估。这些研究结果进一步支持了长期HBV抗原抑制可以促进CHB免疫唤醒的假设，并表明AB-729与免疫调节剂联合可能会使患者获益。
 

 

 

图2. HBsAg抑制与HBV特异性免疫反应变化

 

Abstract: Inhibition of hepatitis B surface antigen in chronic hepatitis B subjects by RNA interference therapeutic AB-729 is accompanied by upregulation of HBV-specific T cell activation markers (PO-2823)

 

在CHB患者中GalNAc-siRNA AB-729重复给药可产生强效且持续的HBsAg抑制

 

中国香港大学袁孟峰（Man-Fung Yuen）教授将于6月26日“Late Breaker”专题首次公布该部分研究数据。感兴趣的读者可以在线观看直播或者关注本刊后续报道。

 

Abstract: Repeat dosing of the GalNAc-siRNA AB-729 in subjects with chronic hepatitis B results in robust and sustained HBsAg suppression (LBO-2764)

 

来源：《国际肝病》编辑部