——乙肝新药研发最耀眼的星

 

EASL2021

 

编者按：2021年6月23日，一年一度的肝病学术盛典——第56届欧洲肝脏研究学会年会（EASL 2021）暨国际肝脏会议（the International Liver Congress^TM 2021，ILC 2021）正式拉开帷幕。在本届EASL年会上，腾盛博药公司报告了一项关于基于重组蛋白质的HBV免疫治疗候选药物BRII-179，单独或与干扰素 α（IFN-α）联合，用于慢性乙型肝炎（CHB）患者治疗的1b/2a期临床试验，数据表明该治疗性候选药物可同时诱导B细胞、T细胞免疫应答，并显示出良好的耐受性，研究以电子壁报形式入选本届ILC最佳报道，作为重点展示内容公布^[1]。

 

BRII-179 (VBI-2601) 是一种基于重组蛋白质的新型HBV免疫治疗候选药物，它基于VBI公司的预防性3抗原HBV疫苗的相同3抗原成分（Pre-S1、Pre-S2、S）建立，作用机制为靶向增强B细胞和T细胞特异性免疫，从而实现CHB功能性治愈的目标，且BRII-179已在临床前研究和早期临床研究中，体现诱导Th1型免疫应答的效果^[2]。

 

本次报告的这项1b/2a期研究是一项随机开放对照研究，入组接受核苷（酸）类似物（NUC）治疗的非肝硬化CHB患者（HBeAg阳性/阴性均有），研究分为2个部分、5个队列，分别评估BRII-179的两个剂量水平：20 μg（第一部分，共25名受试者）或40 μg（第二部分，共24名受试者），联合或不联合IFN-α辅佐剂的安全性、抗病毒活性以及免疫原性。

 

患者每月接受一次肌内注射BRII-179，根据分组混合或不混合3 MIU IFN-α，共进行四次注射，并继续每日的NUC治疗，研究对患者的临床实验室指标、不良事件（AEs）进行评估，并监测乙肝病毒表面抗原（HBsAg）特异性抗体和细胞应答、循环中HBsAg水平的变化，随访期共24周。

 

在安全性和耐受性评估方面，肌内注射20μg或40μg BRII-179，联合或不联合低剂量IFN-α均表现出良好耐受性，无严重不良事件（SAE）发生。报告最多的可能与治疗有关的不良事件为乏力、注射部位反应、头痛、肌肉痛及发热（表1），联合注射IFN-α的患者中不良事件相对多见，但多数为一过性、程度轻微的，且研究中未出现谷丙转氨酶一过性升高。

 

表1.BRII-179联合或不联合IFN-α治疗的安全性和耐受性情况

 

T细胞免疫应答方面，BRII-179可诱导和/或加强各用药队列中多数患者体内，外周血体外培养后的单核细胞（PBMCs）内对HBV-S、Pre-S1、和/或Pre-S2特异性的IFN-γ分泌性T细胞，随访16周时可评估患者的T细胞应答阳性率为77%，20周时仍为76%，较注射疫苗前显著升高，其中BRII-179联合IFN-α注射的患者，有31%（4/13）产生对HBV-S、Pre-S1、Pre-S2的离体应答（ex-vivo response），而对照组只接受NUC治疗的患者未观察到此类应答（如图1）。
 

 

 

图1.BRII-179诱导的T细胞免疫应答

 

而在抗体应答上，44.2%患者（19/43）的乙肝病毒抗体应答得到恢复或增强，各治疗队列间无显著差异，但仅有BRII-179联合IFN-α注射的患者可观察到抗Pre-S1、抗Pre-S2抗体应答（见图2）。较慢的抗体应答印证了慢性HBV感染抑制针对HBV免疫反应的假说，提示需要更多剂量的治疗性疫苗诱导更广泛、更强的应答。接种第四次BRII-179后未观察到患者血清循环HBsAg水平显著下降，绝大多数患者降幅轻微（<0.2 log10）。
 

 

 

图2.BRII-179诱导的抗体应答

 

以上疗效和安全性、耐受性数据，均支持BRII-179作为一种免疫调节药物，与其它治疗手段联合用于乙肝功能性治愈的后续探索，目前BRII-179与小干扰RNA（siRNA）药物BRII-835（VIR-2218）联合使用的临床2期临床研究已在进行中。

 

本研究主要研究者、香港大学讲席教授、Li Shu Fan医学基金会医学荣誉教授袁孟峰博士（D.S.c/M.D./Ph.D.）表示，“如果没有乙肝感染的功能性治愈手段，全球两亿九千万乙肝患者中，有许多人会由于CHB出现严重危及生命的并发症，比如肝功能失代偿和肝细胞癌。这些令人充满希望的机制验证数据巩固了BRII-179作为关键组分，用于开发CHB功能性治愈方法的潜力，可以帮助患者和医护人员管理这种破坏性疾病，并且遏制病程发展。

 

参考文献：

 

1.Restoration of HBV-specific immune responses with therapeutic vaccine BRII-179 (VBI-2601) in chronic HBV patients in a phase 1b/2a study, EASL 2021, Abstract PO-2575.

 

2.Atsmon J, Machluf N, Yayon-Gur V, et al. Rapid and high seroprotection rates achieved with a tri-antigenic Hepatitis B vaccine in healthy young adults: Results from a Phase IV study[J]. Vaccine, 2021, 39(8): 1328-1332.

 

来源：《国际肝病》编辑部