编者按：我国是“乙肝大国”，在庞大的慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染者中，不乏合并单个或多种疾病的患者，包括恶性肿瘤、风湿免疫病、血液病、肾脏病等，而中国70%的肝癌患者源自HBV感染。随着以PD-1和PD-L1等免疫检查点抑制剂为代表的抗肿瘤免疫治疗广泛应用，慢性HBV感染患者行免疫治疗是否会引起HBV的再激活，成为了当前慢性HBV治疗领域的热点话题。在近期召开的“第五届长三角肝病高峰论坛”中，江苏省人民医院感染病科主任李军教授就《免疫治疗与乙型肝炎再活动》进行了深入浅出的讲解，本期《国际肝病》与您分享专家前沿见解。

 

免疫治疗的定义与分类

 

免疫治疗是指针对机体低下或亢进的免疫异常状态，人为地增强或抑制机体的免疫功能以达到治疗疾病目的的治疗方法。根据对机体免疫功能的影响，可分为免疫增强疗法和免疫抑制疗法。在肿瘤和慢性感染的治疗中，均通过免疫增强作用来发挥机体的抗肿瘤或抗感染作用；而在自身免疫性疾病或免疫细胞增殖性疾病中，我们通过抑制免疫反应、免疫细胞来进行治疗。

 

根据免疫治疗所用制剂，可分为分子治疗、细胞治疗和免疫调节剂治疗。分子治疗是指给机体分子制剂，以调节机体的特异性免疫应答，如单抗类药物、疫苗以及细胞因子制剂。而在以血液系统肿瘤为代表的疾病中，细胞治疗日益受到重视，即给机体输入靶向细胞制剂，以激活或增强机体的特异性免疫作用，其细胞治疗的特异性和治疗效果均会更强（图1）。免疫调节治疗，在免疫功能正常的人群中无太大影响，而对免疫功能异常的患者可表现为促进或下调免疫功能。

 

 

图1.  肿瘤的免疫治疗

（摘自李军教授会议授课PPT）

 

机体免疫系统杀灭肿瘤细胞是天然一种能力，但由于肿瘤细胞本身的免疫逃逸特征，使机体自身的抗肿瘤免疫功能受到抑制。免疫检查点抑制剂阻断肿瘤对免疫应答的抑制作用，呈现非特异性调高人体免疫杀伤肿瘤细胞的特征，在多种肿瘤的治疗中均显示出了疗效。故而以免疫检查点抑制剂为代表的免疫疗法成为当下肿瘤治疗领域中的热点（图2）。

 

 

图2. 免疫细胞治疗

（摘自李军教授会议授课PPT）

 

HBV与肿瘤细胞的免疫逃逸

 

HBV能够形成慢性感染，也与HBV的免疫逃逸机制，以及在肝细胞内形成的cccDNA相关，二者使得人体的固有免疫或获得性免疫无法将HBV彻底清除[1]。在APC细胞成熟并递呈至免疫细胞形成有效抗病毒的免疫效应环节中，HBV或丙型肝炎病毒（HCV）都可导致APC细胞和免疫细胞功能低下，从而出现免疫逃逸，导致患者出现慢性病毒感染（图3）[2]。

 

 

图3. 肝炎病毒的免疫逃逸机制

（摘自李军教授会议授课PPT）

 

急性和慢性HBV感染者间特异性CTL的免疫应答有所不同——急性感染患者呈现对病毒各种抗原均能出现有效应答，而慢性感染者往往免疫应答不足导致免疫逃逸[3]。无论是HBeAg（乙型肝炎病毒E抗原）还是HBsAg（乙型肝炎表面抗原），都能抑制人体固有和获得性免疫应答；而HBV产生的HBx蛋白通过诱导白介素35的过表达，抑制CTL功能及导致T细胞过度耗竭，有利于病毒的复制造成持续慢性感染[4]。在HBV感染进展到肝硬化、肝癌的过程中，研究发现树突状细胞（DC）的递呈能力下降，CTL功能同样下降，但CTLA-4、PD-1以及PD-L1均出现过表达，使得CTL过度耗竭，不仅造成持续HBV感染，也促进疾病进展（图4）。

 

 

图4.HBV导致CTL细胞耗竭机制

（摘自李军教授会议授课PPT）

 

因此在HBV相关肝癌的治疗中，免疫检查点抑制剂可以和多种治疗联合而提高治疗疗效，不仅解决肿瘤细胞本身的免疫逃逸问题，还降低了病毒的免疫逃逸。

 

HBV再激活与肝炎活动

 

在典型的HBV再激活所致肝炎发作病例中，患者呈现出的特点为因免疫抑制治疗使HBV DNA复制增加，快速增加的病毒刺激机体免疫清除病毒感染的肝细胞，因不同程度的肝细胞损伤表现为肝功能异常，严重者出现肝衰竭。已有肝脏疾病的患者更易发生疾病恶化，包括药物相关的肝脏毒性反应也会有所增加。相比一过性感染或慢性乙型肝炎急性发作的患者，淋巴瘤患者HBV再激活临床上更倾向于表现为亚急性肝衰竭或迟发性肝衰竭（图5）。

 

 

图5.免疫抑制治疗的乙肝再活动临床特点

（摘自李军教授会议授课PPT）

 

免疫修复与肝炎活动

 

在对既往接受抗病毒药物治疗平均7年（2~16年）的患者进行联合免疫治疗（疫苗+免疫检查点抑制剂）时，出现了乙肝表面抗原（HBsAg）水平的下降。在免疫检查点抑制剂阻断免疫耐受，提升特异性免疫时，实现了HBsAg的清除甚至是消失，与乙肝治疗理念——功能性治愈是契合的[5]（图6）。PD-1与PD-L1在机体免疫应答中对B细胞或T细胞的作用均为负调节，最终降低机体免疫应答程度；因此免疫检查点抑制剂的使用提升了人体的特异性免疫能力，由此达到抗病毒和抗肿瘤的作用。

 

 

图6.免疫联合治疗在抗病毒领域应用

（摘自李军教授会议授课PPT）

 

在PD-1单抗的临床研究过程中，当免疫检查点抑制剂修复免疫功能后，可显著降低HBV感染，而在小鼠动物模型中，同样可以看到应用PD-1单抗的小鼠病毒感染率显著降低。因此，病毒和肿瘤的免疫逃逸机制实际上殊途同归[6]。

 

但也有研究团队发现，在进行PD-1单抗治疗时，患者出现HBV再活动和肝功能异常，其机制属于免疫修复后免疫清除受病毒感染的肝细胞而导致肝功能异常或药物相关性肝损伤。因此，对合并慢性病毒性肝炎的患者，需避免免疫检查点抑制剂使用后免疫修复所致的肝损伤，尤其是高病毒载量患者导致免疫反应过强时，有可能出现重型肝炎。所以，我们应该在免疫检查点抑制剂治疗前或同时，予以抗病毒治疗减少病毒载量，从而降低免疫修复的肝炎再活动（图7）。

 

 

图7.抗病毒治疗降低免疫修复的肝炎再活动

（摘自李军教授会议授课PPT）

 

在临床应用免疫检查点抑制剂时，无论是PD-1、PD-L1还是CLT4抑制剂，我们均能观察到肝脏的免疫损伤，其原因为虽然肝脏是免疫特惠器官， 90%的情况下对各种抗原或免疫应答能够呈现免疫耐受状态。但一旦过度活化T细胞或出现T细胞浸润，即使没有HBV的存在，也会导致自身免疫性肝损伤。

 

从HBV感染的进程来看，在免疫耐受阶段，患者一般无特殊表现；一旦出现免疫活化进而进行免疫清除，患者会表现为肝炎发作。当病毒处于低复制状态时，机体的免疫状态与病毒形成新的平衡，此时临床呈现肝功能稳定，但在免疫检查点抑制剂治疗时，因免疫修复再致的免疫失衡的肝炎再活动，其本质为免疫性肝损害，医生在临床工作中对这一特点要给予重视。

 

总结

 

免疫治疗策略包含对机体的免疫抑制和免疫修复；慢性乙型肝炎与肿瘤的免疫逃逸有类似的机制。免疫抑制治疗致使免疫功能低下，通过激活HBV大量复制导致肝炎再活动；免疫检查点抑制剂等免疫修复，通过过度的免疫损伤表现为肝细胞受损；不同机制的肝炎再活动，其治疗策略不同。

 

参考文献：

 

[1] Kapoor R, Kottilil S. Strategies to eliminate HBV infection[J]. Future virology, 2014, 9(6): 565-585.

 

[2] Jung M C, Pape G R. Immunology of hepatitis B infection[J]. The Lancet infectious diseases, 2002, 2(1): 43-50.

 

[3] Li J, Han Y, Jin K, et al. Dynamic changes of cytotoxic T lymphocytes (CTLs), natural killer (NK) cells, and natural killer T (NKT) cells in patients with acute hepatitis B infection[J]. Virology journal, 2011, 8(1): 1-8.

 

[4] Li X, Liu X, Wang W. IL-35: A Novel Immunomodulator in Hepatitis B Virus-Related Liver Diseases[J]. Frontiers in Cell and Developmental Biology, 2021, 9: 522.

 

[5] Gane E, Verdon D J, Brooks A E, et al. Anti-PD-1 blockade with nivolumab with and without therapeutic vaccination for virally suppressed chronic hepatitis B: a pilot study[J]. Journal of hepatology, 2019, 71(5): 900-907.

 

[6] Zhang Q , Wang F Y , Zeng D , et al. Understanding Crowd-Powered Search Groups: A Social Network Perspective[J]. Plos One, 2012, 7(6):1-16.

 

 

专家简介

 

李军  教授

 

主任医师、博士生导师

 

南京医科大学第一附属医院、江苏省人民医院感染病科 主任

 

中华医学会肝病分会常委

 

中华医学会感染病分会常委

 

中国医师协会感染科医师分会常委

 

中国中西医结合学会传染病专业委员会常委

 

中华预防医学会感染性疾病防控分会常委

 

江苏省医学会肝病分会主任委员

 

江苏省医师协会感染科医师分会会长

 

第八届江苏省医学会感染病分会主任委员

 

第十二届中国医师奖获得者