前言：“国际肝病-肝脏血管病专栏”是北部战区总医院消化内科祁兴顺医生应《国际肝病》编辑部邀请联合发起的学术专栏，定期收集整理肝脏血管病领域的研究进展，每两周（周三）挑选一篇重要文献进行精读讨论，希望能帮助读者知其然知其所以然，启迪临床科研思维、学以致用。

 

· 文章简述 ·

 

门静脉血栓（portal vein thrombosis，PVT）指的是形成于门静脉主干及肝内门静脉分支的血栓，可能会进展至肠系膜静脉或脾静脉（Northup PG, Hepatology 2021;73(1):366-413）。肝硬化是非肿瘤性PVT最常见的病因，同时，PVT也是肝硬化的常见并发症，患病率为1%~26%（Francoz C, Gut 2005;54(5):691-673,4; Intagliata NM, Gastroenterology 2019;156(6):1582-1599.e1），且与肝病严重程度正相关。PVT与肝移植术后早期死亡率和移植物衰竭有关（Ghabril M, Transplantation 2016;100(1):126-336,7; John BV, Ann Hepatol 2013;12(6):952-958），但其对未接受肝移植的肝硬化患者预后的影响尚不明确。PVT的动态变化对肝硬化患者预后的影响也有待进一步阐明。PVT发生进展的患者预后可能更差。早期评估PVT的动态变化有助于制定治疗策略，以避免侵入性治疗相关的潜在风险、改善预后。

 

我们团队的Xu等于2021年10月在Clinical and Translational Gastroenterology杂志正式发表了一篇题为《肝硬化患者非肿瘤性门静脉血栓的动态变化：图片综述》的文章。该文章也邀请了多位国际肝病专家共同参与讨论，就肝硬化PVT的病理生理学、诊断、分类及动态变化作简要综述，重点介绍其CT影像学特征。

 

·肝硬化门静脉血栓的病理生理学·

 

Virchow三联征是肝硬化PVT的主要病理生理学机制，主要包括血液高凝状态、血流淤滞和血管内皮损伤。肝硬化患者常因蛋白C、血管性血友病因子裂解蛋白酶13和纤溶酶原降低，以及VIII因子、血管病性血友病因子和纤溶酶原激活物抑制剂升高而呈现高凝状态（Tripodi A, J Thromb Haemost 2011;9(9):1713-1723）。相比之下，门静脉血流淤滞对PVT有着更大的影响（Francoz C,  J Hepatol 2012;57(1):203-212）。门脉血流速度低于15 cm/s会使肝硬化患者PVT风险增加6~24倍（Zocco MA, J Hepatol 2009;51(4):682-689; Stine JG, Liver Int 2018;38(1):94-101）。此外，腹部外伤或手术、内镜下静脉曲张治疗、炎症或内毒素血症等直接或间接损伤门静脉血管内皮的因素均可导致肝硬化PVT发生。

 

· 肝硬化门静脉血栓的诊断·

 

1、CT在门静脉血栓诊断中的应用

 

虽然超声是PVT的一线筛查方法，但CT具有更高的准确性和可靠性，特别是对PVT范围的评估（Qi X, Clin Res Hepatol Gastroenterol 2012; 36(6):561-568）。部分血栓常表现为门静脉系血管腔内的充盈缺损，完全血栓则表现为管腔内造影剂的完全缺失。急性血栓形成时，阻塞的血管直径可能会增大，急性/新鲜血栓在平扫CT上有时表现为高密度影（Whitesell RT, Emerg Radiol2014;21(3):271-277）。如果慢性血栓持续存在，阻塞的血管可能会逐渐消失并发生纤维化。同时，阻塞的肝内门静脉分支、门静脉主干和/或肠系膜上静脉周围可能会出现多条小而迂曲的血管，被称为“门静脉海绵样变性”。

 

2、门静脉血栓诊断中的一些“陷阱”

 

 

（图源自北部战区总医院）

 

在一般人群中，通常在注射造影剂后60~70秒获取门静脉期图像，但是在肝硬化患者中，由于门脉流速降低，获取门静脉期图像需要80秒（Berzigotti A, Nat Rev Gastroenterol Hepatol 2014;11(5):308-316）。如果获得的门静脉期CT图像质量较差，血管腔内造影剂充盈不佳或尚未充盈，那会将其误诊为部分或完全血栓。

 

 

（图源自北部战区总医院）

 

另外，由于胆管与门静脉并行，门静脉期CT图像上轻度扩张的胆管可表现为门静脉周围的低密度影，有时会被误认为是门静脉管腔内的血栓。

 

3、门静脉良性血栓与“癌栓”的鉴别诊断

 

 

（图源自北部战区总医院）

 

肝癌患者常出现恶性肿瘤侵犯门静脉。良性PVT的肝移植术后1年生存率为81%~96%（Miura K, Transplant Direct 2018;4(5):e341; D’Amico G, Transplant Proc 2013;45(7):2692-1699），而恶性PVT的中位生存时间只有2.7个月（Llovet JM, Hepatology 1999;29(1):62-67），后者也被认为是肝移植的禁忌证（Xu X, Hepatobiliary Pancreat Dis Int 2004;3(3):341-344）。因此，如何区分良性和恶性PVT至关重要。“癌栓”由肿瘤组织组成，通常富含动脉血液供应，增强CT动脉期可以看到血栓中的点状或线状强化。此外，静脉扩张、新生血管、紧邻肝细胞癌原发病灶和静脉壁破裂也是恶性PVT的CT表现（Hepatobiliary Disease Study Group, Chinese Society of Gastroenterology, Chinese Medical Association. J Dig Dis 2021;22(4):176-186）。这些特征联合甲胎蛋白浓度>1000 ng/ dL诊断恶性PVT的敏感性为100%，特异性为93.6%（Sherman CB, Liver Transpl 2019;25(2):207-216）。超声造影和增强磁共振也可用于鉴别良性与恶性PVT，但病理评估仍是区分良恶性血栓的金标准。

 

· 肝硬化PVT的分类·

 

 

（图源自北部战区总医院）

 

到目前为止，至少已有11种分类方法用来评估肝硬化PVT的程度、范围和/或持续时间。Yerdel分级（Yerdel MA, Transplantation 2000;69(9):1873-1881）是目前最常用的方法，旨在于根据门静脉血管腔内血栓的严重程度和肠系膜上静脉受累程度来指导肝移植手术。最近，中国共识基于门静脉系各血管内血栓的严重程度提出了简化的肝硬化PVT分类（Hepatobiliary Disease Study Group, Chinese Society of Gastroenterology, Chinese Medical Association. J Dig Dis 2021;22(4):176-186），这可能有助于规范PVT动态变化及抗凝治疗疗效的评估。

 

PVT通常分为急性和慢性PVT。当患者出现肠道缺血引起的、与腹部压痛不相符的、持续时间短于60天急性腹痛，通常考虑为急性PVT（Sarin SK, Gastroenterology 2016;151(4):574-577.e3）。当患者出现门静脉海绵样变性和/或持续超过60天的腹部症状，通常考虑为慢性PVT。然而，症状、病程和门静脉海绵样变性并不是PVT分期的独立标准。考虑到现有PVT分期的局限性，中国共识将PVT分期更新为急性症状性和非急性症状性，以区分应抗血栓治疗的患者。

 

· 肝硬化PVT的动态变化·

 

1、门静脉血栓新发

 

 

（图源自北部战区总医院）

 

PVT新发指的是既往没有PVT的情况下，门静脉系血管腔内形成新的血栓。肝硬化PVT的累积1年发病率为4%~18%（Noronha Ferreira C, Liver Int 2019;39(8):1459-1467）。大多数新发PVT为部分血栓。新发PVT最常见的部位是门静脉，其次是肠系膜上静脉和脾静脉。门静脉流速降低是新发PVT最重要的预测因素（Maruyama H, Am J Gastroenterol 2013;108(4):568-574）。大的食管静脉曲张（Nery F, Hepatology 2015;61(2):660-667）和高流量的侧支静脉曲张（Yi F, J Gastroenterol Hepatol 2021;36(6):1694-1702）可产生“窃血效应”，从而降低门脉血流速度，诱导新发PVT。此外，非选择性β受体阻滞剂（NSBBs）可显著降低心率和心输出量，减少门静脉血流，可能与PVT风险增加有关（Xu X, Hepatol Int 2019;13(4):468-481）。然而，这种不良影响并不能抵消NSBBs在预防首次静脉曲张出血和静脉曲张再出血方面的益处（European Association for the Study of the Liver. J Hepatol 2016;64(1):179-202）。

 

2、门静脉血栓再通

 

 

（图源自北部战区总医院）

 

PVT再通包括完全再通和部分再通。完全再通指的是门静脉系血管腔内的血栓完全消失。部分再通指的是血栓减少>50%，而血栓范围未扩大。

 

有些肝硬化PVT未经抗血栓治疗也可自发再通，被称为“一过性PVT”（Qi X, BMC Med 2018;16(1):83），其发病率为0%~57%。最大门静脉侧支血管的直径和流量越小，PVT越可能自发再通（Maruyama H, Am J Gastroenterol 2013;108(4):568-574）。然而，PVT特征（持续时间、程度、部位）和患者特征（肝硬化严重程度、门脉高压程度）可能对PVT自发再通无显著影响（Luca A, Radiology 2012;265(1):124-132）。

 

抗凝治疗可进一步增加肝硬化PVT再通率，抗凝后的总体再通率为16.7%~80%，完全再通率为23%~72%。肝功能储备、PVT的性质和抗凝治疗时机可能与PVT再通相关。此外，最近的证据表明，抗凝治疗可改善肝硬化PVT患者的生存（Pettinari I, Am J Gastroenterol 2019;114(2):258-266; Noronha Ferreira C, Dig Dis Sci 2019;64(9):2671-2683）和肝功能（Scheiner B, Wien Klin Wochenschr 2018;130(13-14):446-455）。然而，这是抗凝治疗本身的作用还是抗凝治疗导致门静脉再通的作用尚不明确。

 

3、门静脉血栓进展

 

 

（图源自北部战区总医院）

 

PVT进展指的是门静脉系血管的血栓严重程度增加和/或血栓延伸到先前开通的血管。

 

相比于自发再通，未经治疗的肝硬化PVT更易发生进展，其发生率为0%~71%。使用NSBBs的肝硬化患者可能比未使用NSBBs的患者更易发生PVT进展（Xu X, Adv Ther 2020;37(4):1452-1463）。另一方面，抗凝治疗降低了2~11倍的肝硬化PVT进展风险（Chung JW, Clin Mol Hepatol 2014;20(4):384-891; Chen H, Eur J Gastroenterol Hepatol 2016;28(1):82-89）。

 

4、门静脉血栓复发

 

 

（图源自北部战区总医院）

 

PVT复发指的是门静脉系血管内的血栓完全再通后再次形成新的血栓。

 

肝硬化患者中，PVT自发再通后，PVT复发率为4.2%~45%。因此，仍需定期进行影像学检查，以监测门静脉系血管的通畅情况。目前为止，尚未发现与PVT复发相关的危险因素。

 

经抗凝治疗实现门静脉再通的肝硬化患者中，终止抗凝后PVT复发率为3.7%~53%。在接受利伐沙班或华法林治疗的肝硬化患者中，陈旧血栓、广泛血栓、血栓形成基因多态性和华法林的使用均与PVT复发相关。

 

· PVT评分用于评估PVT的动态变化·

 

门静脉系不同血管内的血栓严重程度及动态变化往往是不同的。例如，在同一患者中，某支门静脉系血管内的血栓严重程度可能会降低，但血栓范围却扩大；或者，某支门静脉系血管内的血栓严重程度降低，但其他血管的血栓严重程度却加重。因此，我们尝试通过“PVT评分”量化PVT的整体动态变化（Xu S, Eur J Gastroenterol Hepatol 2021）。PVT评分是指根据门静脉系各血管（包括门静脉左支、门静脉右支、门静脉主干、肠系膜上静脉与脾静脉汇合处、脾静脉和肠系膜上静脉）中血栓占据管腔的比例计算的评分之和。其中，小于50%的管腔闭塞（附壁血栓）、50%~80%的管腔闭塞（部分血栓）、大于80%的管腔闭塞（完全血栓）、纤维化分别计为1、2、3、4分。

 

总结与展望

 

重复多次的影像学检查有助于评估肝硬化PVT的动态变化，包括新发、再通、进展和复发。然而，预测PVT动态变化的危险因素尚未得到充分认识。未来，应进一步考虑促凝因子、天然抗凝蛋白以及血栓弹力图和凝血酶生成实验所反映的整体止血状态对肝硬化PVT动态变化的预测作用。此外，PVT的动态变化对肝硬化患者的死亡率和失代偿事件的影响还有待通过大规模队列研究加以探索。

 

 

作者简介

 

徐士雪，北部战区总医院消化内科，中国医科大学研究生院。以第一作者/共同第一作者在SCI期刊发表文章5篇（累计影响因子15.937）；以第一作者在中文核心期刊发表中文综述1篇，指南摘译2篇。2021年欧洲肝病学会（EASL）会员；担任Frontiers in Medicine杂志Review Editor，BMC Gastroenterology、BioMed Research International、Canadian Journal of Gastroenterology and Hepatology、Medicine杂志同行评审。

 

 

“国际肝病-肝脏血管病”专栏发起人及校审：

 

祁兴顺，北部战区总医院消化内科副主任，副主任医师，博士、博士后，中国医科大学、沈阳药科大学、大连医科大学、锦州医科大学兼职硕士生导师。中华医学会消化病学分会第十一届委员会青年委员、肝胆疾病学组委员，辽宁省医学会消化病学分会第十届委员会委员。现任Advances in Therapy杂志Advisory Editorial Member、Diabetes Therapy杂志Advisory Editorial Member、BMC Gastroenterology杂志Associate Editor、Canadian Journal of Gastroenterology and Hepatology杂志Academic Editor、Frontiers in Medicine杂志Associate Editor、Medicine杂志Academic Editor。2016年全军优秀博士论文获得者。2019年第十二届辽宁省青年科技奖十大英才。据Scopus统计，H-index为37，总共4890次引用。