第72届美国肝病研究学会年会（AASLD2021）正在火热进行中。会议期间亮点十足，包括乙肝、非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）/非酒精性脂肪性肝炎（NASH）等在内的多个领域的多个新药研究公布，带来令人可喜的数据。继对乙肝领域的多个新药研究介绍后，本期AASLD直通车将继续前行，带您了解会议期间NAFLD/NASH领域的新药研究，一览如下。

 

01 LP5：CB4211，一种新型MOTS-c类似物，可改善NAFLD肥胖患者的肝损伤和代谢标志物：一项多中心、双盲、随机、安慰剂对照研究

 

CB4211是一种天然线粒体编码肽MOTS-c的类似物，在临床前模型中显示出改善NASH和肥胖的潜力。这项多中心、双盲、随机、安慰剂对照试验的目的是检验CB4211在NAFLD肥胖患者中的安全性、耐受性、药代动力学和药效学。

 

这项概念验证试验将23例NAFLD患者随机分组，在基线检查时，通过MRIPDFF测定肝脂肪含量（LFC）≥10%，体重指数≥30 kg/m²，纤维扫描CAP≥300 dB/m。在美国4个中心的整个4周治疗期间，受试者在住院单位接受监测，并按1:1的比例随机接受每天一次25 mg皮下注射CB4211或安慰剂，为期4周。主要终点是安全性和耐受性，次要终点是药代动力学。探索性终点包括从基线检查到第4周ALT、AST、血糖、肝脂肪含量和体重的变化。

 

结果显示，治疗组和安慰剂组的基线特征相似。CB4211安全且耐受性良好，无严重不良事件。与安慰剂相比，CB4211治疗4周后，平均ALT（安慰剂组为-21% vs. 4%, P<0.05）（图1），AST（安慰剂组为-18% vs. -11%, P<0.05）和空腹血糖（安慰剂组为-6% vs. 0%, P<0.05）均显著降低。CB4211组ALT降低至17 U/L以下（复常）的应答者比例为27%，安慰剂组为11%。与安慰剂组相比，CB4211治疗组有体重下降的趋势。两组均接受标准化饮食，两个治疗组的绝对LFC均显著降低（CB4211组为-5.03%，安慰剂组为-4.88%）。

 

综上所述，在肥胖NAFLD患者中，CB4211治疗4周安全且耐受性良好。与安慰剂相比，CB4211治疗使肝损伤的生物标志物ALT和AST具有统计学意义上的显著降低，空腹血糖水平降低，与减少肝脂肪无关，且有体重下降的趋势。这些数据支持进一步开发CB4211，这是第一个MOTS-c类似物，作为NASH的潜在治疗方法。

 

图1.CB4211降低血清ALT、AST的时间过程

（引自AASLD2021, LP5.）

 

参考来源：Rohit Loomba, et al. CB4211, A NOVEL ANALOG OF MOTS-C, IMPROVES MARKERS OF LIVER INJURY AND METABOLISM IN OBESE SUBJECTS WITH NONALCOHOLIC FATTY LIVER DISEASE: A MULTICENTER, DOUBLE-BLIND, RANDOMIZED, PLACEBO-CONTROLLED STUDY. AASLD2021, LP5. 

 

02 LP26：Saroglitazar降低NAFLD肝移植受者的肝脂肪变性：2a期试验的中期结果

 

肝移植（LT）后NAFLD的发生与心脏代谢风险增加以及加速移植物纤维化和肝硬化的可能性有关。目前尚没有批准的LT后NAFLD治疗方法。Saroglitazar是一种新型的PPARα/γ双激动剂，已在非LT患者的NAFLD治疗中显示出良好的前景。弗吉尼亚联邦大学Mohammad S Siddiqui等人进行的这项研究旨在评估Saroglitazar对NAFLD LT受者的影响。

 

在这项概念验证、开放标签试验中，15名成人NAFLD患者（根据受控衰减参数确定）接受了每日4 mg Saroglitazar治疗24周。主要排除标准包括移植物肝硬化、中大量饮酒、GFR<60以及同时使用GLP-1受体激动剂。主要终点是安全性，次要终点是肝脂肪变化（MRI-PDFF）、血清转氨酶和身体成分评估。

 

结果显示，10名患者完成了研究程序并被纳入本分析。研究队列的平均年龄和BMI分别为59±10岁和40±6.3 kg/m²。24周后，基线MRI-PDFF值从8.4%±8.2%降至5.7%±6.2%（P=0.06），与基线相比，肝脏脂肪减少了30%。碱性磷酸酶从102±36降至58±19 IU/L（P<0.001）；然而，血清ALT从36±26降至29±16 IU/L，未达到统计学意义（P=0.1）。在入组前需要外源性胰岛素的两名患者中，使用Saroglitazar治疗导致胰岛素剂量减少；然而，在整个队列中，血红蛋白A1c或空腹血糖没有显著差异。Saroglitazar治疗后，体重、总脂肪体积或肌肉体积没有明显变化。Saroglitazar耐受性良好，无停药或剂量减少。研究期间发生的不良事件与研究药物无关。在研究期间，小鼠胰淀素NASH模型进行的，血清肌酐没有显著变化。

 

综上所述，Saroglitazar具有良好的耐受性，可减少NAFLD LT受者的肝脂肪变性。Saroglitazar可能为LT后NAFLD提供潜在的治疗选择；然而，需要更多设计良好的研究来进一步确定其安全性和有效性。

 

参考来源：Mohammad S Siddiqui, Farheen Shaikh, Arun J Sanyal, et al. SAROGLITAZAR REDUCES HEPATIC STEATOSIS IN LIVER TRANSPLANT RECIPIENTS WITH NAFLD: INTERIM RESULTS FROM A PHASE 2A TRIAL. AASLD2021, LP26.

 

03 LP34：在NAFLD患者的随机、安慰剂对照的2a期研究中，选择性GR调节剂MIRICORILANT诱导肝脂肪含量迅速显著降低

 

NAFLD在全球的患病率约为20%，但没有获得批准的药物治疗。糖皮质激素受体（GR）和盐皮质激素受体（MR）均与NAFLD的发生和发展有关；每种受体的拮抗剂在临床前模型中都显示出有益的效果。使用胰淀素NASH模型对小鼠进行的两项研究表明，使用miricorilant、GR的混合激动剂/拮抗剂和MR拮抗剂可降低纤维化阶段和NAFLD评分。这项2a期研究评估了miricorilant在降低疑似NASH患者肝脏脂肪含量方面的安全性和有效性。

 

在这项双盲、安慰剂对照的2a期研究（NCT03823703）中，疑似为NASH的成年患者（18~75岁）随机接受每日一次口服的miricorilant（600 mg或900 mg）或安慰剂。主要终点是第12周肝脏脂肪的相对减少，通过磁共振成像-质子密度脂肪分数（MRI-PDFF）进行评估。此外，还评估了NASH生物标志物的变化以及miricorilant的安全性和耐受性。

 

结果显示，12名患者（接受miricorilant 600 mg、900 mg和安慰剂治疗的患者数量分别为5、3和4名）在基线检查时的平均BMI为38.6±5.3，平均AST为29.9±9.7 U/L，平均ALT为44.9±16.9 U/L。在4名患者中观察到肝脏脂肪含量快速大幅降低（600 mg组1名，900 mg组所有患者）。在使用miricorilant治疗30~44天后，肝脏脂肪与基线相比的平均相对变化为-56.15%（范围-38.5%至-73.8%），其中1名患者的脂肪肝完全消退。肝脏脂肪减少与体重和其他代谢参数的变化无关。在肝脂肪含量降低的患者中，在4周左右观察到血清转氨酶水平升高（>5×ULN），导致试验暂停。肝酶升高不符合Hy定律的定义，所有患者停用miricorilant后，肝酶不再升高。

 

综上所述，用miricorilant治疗可使肝脏脂肪含量迅速大幅度降低。在本研究中使用的剂量下，这些减少伴随着肝酶的显著增加，这些增加在停用miricorilant后消失。研究者计划进行一项1b期研究，以评估低剂量的miricorilant在降低NASH患者肝脏脂肪含量方面是否安全有效。

 

参考来源：Kris V Kowdley, Peter Butler, Sarah Cubberley, et al. MIRICORILANT, A SELECTIVE GR MODULATOR, INDUCED A RAPID AND SIGNIFICANT REDUCTION IN LIVER FAT CONTENT IN A RANDOMIZED, PLACEBO-CONTROLLED PHASE 2a STUDY IN PATIENTS WITH NON-ALCOHOLIC STEATOHEPATITIS. AASLD2021, LP34.

 

04 LP41：LPCN 1144治疗在NASH受试者的2期LIFT研究中显示了组织学益处

 

NASH是发展最快的慢性肝病，可进展为肝硬化、肝癌和死亡。低睾酮（T）与NASH的存在有关。LPCN 1144是一种用于非肝硬化NASH治疗的内源性T的口服前体药物。弗吉尼亚联邦大学Arun J Sanyal等人最近完成的LiFT（NCT04134091）研究调查了LPCN 1144对经活检证实的NASH患者的安全性和有效性。

 

LiFT是一项随机、双盲、安慰剂对照、为期36周的治疗研究，纳入56名NASH和F1-3纤维化患者。受试者以1:1:1的比例随机分为三组，每天给药两次（治疗A: n=18, 142 mg T当量，治疗B: n=19, 142 mg T当量和238 mg d-α生育酚当量，安慰剂：n=19，匹配安慰剂）。主要终点是在12周时通过MRI-PDFF测定的肝脂肪含量较基线（BL）的变化。一个关键的次要终点是36周时无纤维化恶化的NASH缓解率（美国FDA 3期指南）。此外，使用FibroNest平台对切片进行数字化分析，该平台报告了纤维化严重程度的连续评分。报告的P值与安慰剂进行比较。

 

结果显示，在第12周时，两个治疗组的肝脂肪均显著减少，BL MRI-PDFF>5%的受试者的肝脂肪平均绝对减少9.4%（P<0.05）。两个LPCN 1144治疗组均达到NASH缓解且无纤维化恶化的受试者比例终点（安慰剂组：0%；A组：46%（P<0.05）；B组：69%（P<0.001）。而NASH CRN分期的纤维化改善率无统计学差异（P>0.05），数字病理学评估显示，两个治疗组的纤维化（实质组织标准化表型纤维化综合评分）在数值上均有所改善。在研究访问期间，观察到ALT和AST在统计学上显著降低：ALT平均降低24.5 U/L（P<0.01），AST降低12.3 U/L（P<0.01）。在36周的治疗期间，两个治疗组中观察到的治疗紧急不良事件的发生率和严重程度与安慰剂组相当。没有HCC或药物性肝损伤的报告病例。

 

综上所述，在LiFT研究中，LPCN 1144在活检证实NASH和纤维化的男性中消除了NASH，没有纤维化恶化，改善了肝损伤标志物，降低了肝脂肪。LPCN 1144耐受性良好，所有组的不良事件发生率和严重度相似。这些数据支持这种新方法作为NASH治疗的一种有潜力的方法。

 

参考来源：Arun J Sanyal, Benjamin J Bruno, Kilyoung Kim, et al. LPCN 1144 THERAPY DEMONSTRATES HISTOLOGIC BENEFITS IN THE PHASE 2 LIFT STUDY IN NONALCOHOLIC STEATOHEPATITIS. AASLD2021, LP41.