编者按：美国肝病研究学会（AASLD）年会是目前世界上最大、最具权威的肝病领域学术会议，每年都有来自世界各地的肝病学家和从事肝病研究的专业人士分享探讨肝病领域的突破性研究成果、新的管理建议以及最新的治疗进展。在第72届AASLD年会上，歌礼报告了5种在研药物[慢性乙型肝炎功能性治愈：ASC22；非酒精性脂肪性肝炎：ASC40（TVB2640）、ASC41、ASC42、ASC43F]的6项研究成果，包括3项口头报告（Oral Presentation）和3篇壁报展示（Poster Presentation）。

 

在过去的5年中，中国专家在AASLD年会上共发表了20余项口头报告，今年歌礼独中三篇，体现出歌礼在肝病领域强劲的研发实力。值得一提的是，关于ASC22 应用于乙肝功能性治愈的两项研究报告均入选为口头报告，其中一项（IIb期中期分析）结果更是入选大会最具突破性研究（Late-Breaking Abstract）。同时，该两项研究报告作为重要成果呈现在Best of The Liver Meeting’ summary slide deck。 

 

慢性乙型肝炎功能性治愈

（HBV functional cure）

 

全球有超过2亿HBV感染者，而国内就有约7000万HBV感染者。对于HBV感染者而言，大量高等级的循证医学证据已经证明，HBsAg阴转（功能性治愈）后，疾病复发以及进展为肝硬化、肝癌的风险会显著降低。然而，当前主要的抗病毒治疗药物核苷（酸）类似物（NAs）虽然长期使用能够维持病毒复制抑制，但难以实现功能性治愈。在对慢性乙型肝炎的治疗追求功能性治愈已经成为共识的前提下，乙肝治疗新药的研发需求愈加强烈。

 

有研究表明，阻断 PD-1/PD-L1 通路可以恢复 HBV 特异性 T 细胞功能，这可能会给慢性乙型肝炎的功能性治愈带来契机。ASC22（恩沃利单抗）是歌礼制药旗下一款在研的皮下注射用PD-L1抗体，其临床试验已经推进至IIb 期阶段。在本次AASLD年会上，ASC22用于慢性乙型肝炎的IIa期临床研究结果以及IIb期期中数据分析分别由北京大学第一医院王贵强教授（临床试验主要研究者）、歌礼制药吴劲梓博士进行了平行会场的口头报告。

 

ASC22的IIa期临床试验结果显示，单剂量给药 0.3、1.0 或 2.5 mg/kg ASC22 后HBsAg水平存在剂量依赖性降低的趋势（图 1）。在接受 2.5 mg/kg 剂量的3名患者中，1名患者在随访12 周实现了 1.2 log₁₀ IU/mL 的最大程度的HBsAg降低。

 

图1.9例接受ASC22单药治疗的慢乙肝患者HBsAg较基线水平的最大变化

 

ASC22 的IIb 期临床研究的中期分析包括了33例已完成1 mg/kg ASC22 24周治疗的慢性乙型肝炎患者和11例接受安慰剂治疗的随机入组患者。结果显示，1 mg/kg ASC22剂量组HBsAg平均下降0.38 log₁₀ IU/ mL。在ASC22治疗的患者中，有16例患者在基线期HBsAg≤500 IU/mL，这部分患者的HBsAg降幅更明显（下降0.70 log₁₀ IU/ mL），并且有3/16 (19%)患者分别在第4、16、16周获得HBsAg清除，至治疗结束后没有出现HBsAg反弹（图2）。而在11例安慰剂治疗的患者中，并没有一例患者实现HBsAg的清除。

 

 

图2.实现HBsAg清除的3例患者HBsAg、ALT的变化

 

IIa和IIb期试验均显示ASC22安全和耐受性良好。与NA联合使用时的不良反应比例与单用NA时相似。

 

作为一种旨在实现乙肝功能性治愈的免疫治疗药物，ASC22体现出了较其他免疫治疗药物、新型抗病毒药物更强的HBsAg清除率。例如，免疫治疗药物TLR-8激动剂GS-9688（每周一次，24周治疗）用于NA治疗后实现病毒抑制的患者时，21%~30%的患者实现大于0.1 log的HBsAg降低，5%的患者实现HBsAg清除。又如，乙肝治疗性疫苗BRII-179（间隔4周的4针注射）联合NA和IFN-α，虽然可以诱导针对HBsAg的T细胞和B细胞免疫应答，但对HBsAg的降低幅度非常微弱（小于0.2 log）。除此之外，在新型抗病毒药物中siRNA是乙肝功能性治愈新药研发的热门靶点，目前共有四个在研药物已经推进到了临床试验阶段（JNJ-3989， RG6346，VIR-2218以及AB-729），从公布数据可以了解到，虽然siRNA药物有较强的降低HBsAg的能力（-1.5~2 log₁₀IU/mL），但降低到小于100 IU/ mL以下时很难进一步降低，因此不能实现HBsAg清除，且在停药后有反弹趋势。其他新型抗病毒药物如进入抑制剂Hepcludex、核衣壳抑制剂EDP-514或Vebicorvir，其临床数据显示均不能实现HBsAg的明显降低或清除。

 

综上所述，ASC22作为一种免疫疗法，II期临床试验显示在19%的基线HBsAg≤500 IU/mL的患者中实现HBsAg清除，同时能够实现每两周甚至每月一次的便捷皮下注射给药，将有望成为慢性乙型肝炎功能性治愈的基石药物。

 

非酒精性脂肪性肝炎（NASH）

 

非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）是全球范围内最常见的慢性肝病，其影响近 30% 的成年人和 70%~80% 的肥胖和糖尿病患者。NAFLD 涵盖了从单纯性脂肪变性到NASH的组织学范围，而 NASH 可进展为肝硬化和终末期肝病，是美国接受肝移植的成年人中第二大主要肝病病因，并且预计未来将成为最主要的病因。目前，NASH尚无有效治疗药物，迫切需要探索有效的治疗方法来解决这一全球健康问题。

 

歌礼旗下全资子公司甘莱在本届AASLD会上有包括3种不同靶点的药物的临床研究以及一款复方制剂的临床前研究数据发布。甘莱在NASH治疗药物研发的布局极具针对性，涉及潜在同类首创或同类最佳且最有希望成药的靶点。不仅如此，不同管线靶点间在降脂、抗炎、逆纤维化三大治疗目标上形成了优势互补，并开发成为全球领先的固定剂量复方制剂，体现出甘莱在NASH领域管线布局上的领先性。

 

ASC40（TVB2640）是一种每日一次，同类首创（first-in-class）的口服小分子脂肪酸合成酶（FASN）抑制剂，可降低肝脏脂肪含量，抑制炎症和纤维化通路。在中美两国同时开展的ASC40 II期临床研究已经完成，并在本届AASLD年会上进行了口头报告（与Sagimet Bioscience, Inc.共同作者）。

 

该研究结果显示，ASC40（TVB-2640）在中美受试者中均降低了肝脏脂肪含量和ALT水平，在第12周时受试者肝脏脂肪含量相对降低28.2%（50mg，n=48），肝脏脂肪含量绝对值减少5%，质子密度脂肪分数（PDFF）应答率为56%；与此相比，安慰剂组肝脏脂肪含量相对降低6.4%（n=19，与治疗组相比P=0.019），绝对值降低1.6%（与TVB-2640组相比P<0.0001），应答率为15%。研究期间，ASC40耐受性良好，无3级及以上不良事件发生，治疗过程中未发生严重不良事件。

 

ASC41是一种小分子高效选择性甲状腺激素β受体（THRβ）激动剂，在肝脏中通过CYP3A4代谢形成药理活性代谢物ASC41-A。在全球THR-β激动剂研发中，ASC41研发进度排在第三位，相较于其他THR-β激动剂，ASC41的口服片剂不需要冷藏保存，并且前期完成的I期临床已经证实低剂量时就体现出显著降低甘油三酯（TG）的效果。

 

结果显示，在LDL-C＞110 mg/dL的超重和肥胖受试者中，与安慰剂相比，使用ASC41治疗的患者，其血脂参数[低密度脂蛋白胆固醇、甘油三酯、总胆固醇、载脂蛋白、脂蛋白(a)]呈现具有临床意义和统计学意义（P＜0.05）的降低（图3），且安全性和耐受性良好，无严重不良事件（SAEs）及3级以上不良反应发生。该项研究成果在大会上以壁报形式进行展示。

 

图3.去除安慰剂效应后，超重和肥胖受试者经过14天或28天的每日口服一次10 mg ASC41片剂治疗后相对基线变化（平均值）

 

ASC42是一种口服高效选择性非甾类法尼醇X受体（FXR）激动剂，相比其他的FXR激动剂，ASC22体现出优异的收益/风险比。在本届大会上以壁报形式展示了有关ASC42的安全性、耐受性、药代动力学和药效动力学的I期临床数据。

 

结果表明，人体有效剂量（15 mg/qd）用药14天未观察到其他FXR激动剂在治疗期间出现的瘙痒症状。在给药第14天时（15 mg/qd），FXR靶向激活的生物标志物成纤维细胞生长因子19（FGF19）和7α-羟基-4-胆甾烯-3-酮（C4）分别升高1632%和下降93%。ASC42在研究期间表现出良好的安全性和耐受性，未出现ALT/AST升高或血脂参数异常的情况。

 

ASC43F则是由ASC41和ASC42组成的同类首创固定剂量复方片剂，同时针对THRβ和FXR。由于THRβ激动剂在降低肝脏脂肪含量具有优势，而FXR激动剂在抗纤维化和炎症方面更加突出，两者的结合将以优势互补的方式更好地治疗NASH。ASC43F目前已经完成临床前研究，并计划开展I期临床。在本届大会上以壁报形式展示了其临床前药代动力学和稳定性研究数据。

 

研究结果显示，ASC43F在比格犬模型中表现出与ASC41/ASC42单片一致的药代动力学（PK）参数，并且在4种不同酸碱度（pH）的溶出介质中，ASC43F片中ASC41和ASC42的溶出曲线与ASC41和ASC42单片的溶出曲线相当。稳定性研究数据也显示，ASC43F片在温度40℃、湿度75%的加速条件下保持4.5个月稳定状态（相当于正常条件下1.5年）。