全敏 邢卉春

首都医科大学附属北京地坛医院 

 

慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染自然病程一般可划分为4个时期，即免疫耐受期（慢性HBV携带状态）、免疫清除期（HBeAg阳性CHB）、免疫控制期（非活动HBsAg携带状态，inactive carriers, ICs）和再活动期（HBeAg阴性CHB）^[1]。对于HBeAg阴性的慢性HBV感染者，如何准确判断患者处于ICs仍具有一定的挑战性，通常需要对多项指标如ALT、乙肝病毒定量、肝脏弹性、肝脾超声检查等综合分析，有时还需要肝组织学活检来进行评价。

 

今年的美国肝病研究学会年会（AASLD2021）上，西班牙巴塞罗那瓦尔德希布伦大学医院Luisa Roade团队报道了一项准确识别HBV非活动携带者的简便预测评分系统的研究（AASLD2021, poster-702.）^[2]。本期《国际肝病》特邀首都医科大学附属北京地坛医院邢卉春教授对该研究进行点评，详情如下。

 

该研究纳入336例不同基因型（D型41%，A型28%，E型17%，F型或H型10%）HBeAg阴性的慢性HBV感染者，根据基线和每6个月收集一次临床、病毒学、肝脏弹性测定的数据，按照2017年欧洲肝脏研究学会（EASL）指南的标准将病例分组为非活动性携带者、慢性乙型肝炎（CHB）及灰区（grey zone）。其中89例（26.5%）根据肝活检结果进行分组。

 

随访38个月，确定291例为ICs、36例为CHB及9例为灰区。基线HBV DNA （P<0.001）、HBcrAg水平（P<0.11）和肝脏硬度（P=0.010）与ICs期独立相关。研究人员依此构建了预测模型——ACE评分系统，该评分系统包含HBV DNA, HBcrAg及肝脏硬度值。识别ICs的AUROC为0.915（95%CI：0.857~0.973, P=0.001）（图1）。取截断值为7，评分≤7时识别ICs的特异性和阳性预测值分别为96.7%和99.2%。作者认为基线较低水平的HBV DNA、HBcrAg和肝脏硬度值与ICs期独立相关。该评价体系是简单的准确识别HBV非活动携带者的预测评分系统，且不受HBV基因型的影响。

 

 

图1.ACE评分系统对ICs的评价

（引自AASLD2021, poster-702.）

 

点评

 

本研究建模时应用的IC分期定义采用了2017年EASL指南^[3]的建议：HBeAg阴性慢性HBV感染，以前称为非活动期，其特征是血清中存在HBe抗体（anti-HBe），HBV DNA水平<2000 IU/mL，ALT正常（ALT<40 IU/mL）。之所以这样定义是认为这样的患者的肝病稳定、肝组织炎症、纤维化均很轻或没有。

 

我国2019年乙肝防治指南中将非活动性HBsAg携带状态也称HBeAg阴性慢性HBV感染。本期患者处于免疫控制期，表现为血清HBsAg阳性、HBeAg阴性、抗-HBe阳性，HBV DNA<2000 IU/mL，HBsAg<1000 IU/mL，ALT和AST持续正常（1年内连续随访3次以上，每次至少间隔3个月），影像学检查无肝硬化征象，肝组织检查显示组织学活动指数（histological activity index, HAI）评分< 4或根据其他半定量计分系统判定病变轻微。这里很重要的一点是病情持续稳定且肝组织炎症、纤维化很轻微。然而，在这个阶段的一些患者的HBV DNA可能有时会波动，HBV DNA水平>2000 IU/mL（通常<20 000 IU/mL）和/或伴ALT持续正常或轻微异常，和/或伴有肝坏死炎症活动和纤维化。因此准确地区分哪些患者属于ICs期（稳定期）、哪些患者的肝病有进展的可能（再活动期）对临床诊疗方案的确定非常重要。

 

该摘要中建立的评价体系所采用的指标包括基线HBV DNA、HBcrAg和肝脏硬度值。其中HBV DNA与肝脏硬度值是临床上常用的指标，而HBcrAg是近年来倍受临床关注的新指标。HBcrAg是由HBV前C/C区基因编码的几种抗原共同组成，是一种包含HBcAg、HBeAg、p22蛋白质的复合标志物，与肝细胞内cccDNA转录活性有关，与肝内总HBV DNA、血清HBV DNA及较低程度的HBsAg有较好的相关性。唐红教授团队研究发现，血清HBcrAg在免疫耐受期和免疫清除期处于最高水平，而在非活动携带期则处于最低水平，提示定量检测血清HBcrAg水平有助于确定HBV感染所处的自然史阶段。Steo等于2014年的研究结果显示，HBeAg阳性慢性肝炎、HBeAg阳性慢性感染者、HBeAg阴性慢性肝炎及HBeAg阴性慢性感染者的血清HBcrAg中位水平分别为7.92、8.54、4.92和2.6 log U/mL，提升HBeAg阴性慢性肝炎和HBeAg阴性慢性HBV感染者HBcrAg水平是不同的。而ALT作为判断炎症活动的重要指标并未在ACE评分系统中包含，可能是由于绝大多数受试者的ALT属于正常水平（336例中有291例明确为ALT正常，其余的45例患者的ALT是否异常未展示）。因此ACE系统可能更适合于ALT正常的HBeAg阴性人群。至于基因型问题，还需要注意该研究的人群并未包含我国的主要流行的基因型（B、C型）的人群。

 

综上所述，本摘要基于HBV DNA、HBcrAg和肝脏硬度建立的识别ICs分期的ACE评分模型，对临床无创评价ICs可能有重要帮助，但B、C基因型是否会影响其评价效率尚需进一步研究。

 

参考来源：

 

[1]中华医学会感染病学分会, 中华医学会肝病学分会. 慢性乙型肝炎防治指南（2019年版）[J]. 临床肝胆病杂志, 2019, 35(12): 2648-2669.

 

[2]Luisa Roade, Mar Riveiro Barciela, Adriana Palom, et al. A SIMPLE PREDICTIVE SCORE CAN ACCURATELY IDENTIFY HBV INACTIVE CARRIERS AT A SINGLE-POINT ASSESSMENT, REGARDLESS OF VHB-GENOTYPE. AASLD2021, poster 702.

 

[3]European Association for the Study of the Liver. EASL 2017 Clinical Practice Guidelines on the management of hepatitis B virus infection. J Hepatol, 2017, 67(2): 370-398.