钟艳丹 杨永峰 

南京市第二医院肝病科

在过去几十年中，七种药物[两种干扰素（IFN）和五种核苷（酸）类似物（NAs）]已被批准用于治疗慢性乙型肝炎（CHB）。然而，现有药物的疗效仍然不令人满意。IFN和NAs临床治疗1年，HBeAg血清学转换率分别为30%~40%和20%。因此，为了实现CHB患者的个体化治疗并优化现有药物的疗效，学者们做出了许多努力来探索更有价值的疗效预测因子。既往多项研究表明基线抗-HBc定量水平可用于预测CHB干扰素和NAs抗病毒治疗疗效。如何优化抗病毒治疗时机，探索干扰素治疗CHB的预测因素一直是临床关注的热点问题。

 

今年的美国肝病研究学会年会（AASLD2021）上，荷兰鹿特丹伊拉兹马斯大学医学中心Sylvia Brakenhoff等人的一项题为“SERUM LEVELS OF ANTI-HBC ARE ASSOCIATED WITH RESPONSE TO PEGYLATED INTERFERON IN HBEAG-POSITIVE CHRONIC HEPATITIS B PATIENTS”的研究以壁报（AASLD2021，poster-723）的形式公布[1]。本期《国际肝病》特邀江苏省南京市第二医院杨永峰教授团队对该研究进行点评，详情如下。

 

 

研究介绍

 

研究纳入了286例HBeAg阳性CHB患者，其中195例患者初始治疗采用PEG-IFN联合或者不联合拉米夫定治疗52周（PEG-IFN初始治疗组），91例患者在既往服用NAs治疗基础上加用PEG-IFN治疗24周~48周（PEG-IFN加用组）。

 

研究结果显示，PEG-IFN加用组患者的基线抗-HBc定量水平明显低于PEG-IFN初始治疗组。较高的基线抗-HBc定量水平有利于PEG-IFN初始治疗组患者获得更好的预后，如HBeAg清除、持续应答（在PEG-IFN治疗结束时HBV DNA<2000 IU/mL）、HBsAg下降和HBsAg清除。对于PEG-IFN初始治疗组患者，如果基线具有极高抗-HBc定量水平，在停止PEG-IFN治疗6个月时更容易获得HBeAg转阴、持续应答和HBsAg清除，值得注意的是患者也更容易出现治疗期间ALT反跳（ALT≥5×ULN）。对于PEG-IFN加用组患者，如果具有较高的基线抗-HBc定量水平，在PEG-IFN治疗结束时也伴有HBeAg转阴，但不伴HBsAg下降。

 

点评

 

近年来，抗-HBc水平作为CHB抗病毒的疗效判定指标被广泛关注，但其预测机制尚不清楚。已证实CD4+和CD8+ T细胞应答在HBV慢性感染中起重要作用。抗-HBc IgM和IgG由HBcAg特异性B淋巴细胞产生。B细胞除了能产生抗HBV中和抗体外，它们还可以产生多种细胞因子，如IFN-γ或IL-6，以抑制肝细胞中HBV复制，并调节CD4+和CD8+T细胞的活性。因此，基线时高水平的抗-HBc可能反映了患者更高的适应性免疫状态，这可能与抗病毒治疗后更好的预后相关。 

 

该研究显示接受NAs治疗的患者的抗-HBc水平明显低于接受Peg-IFN治疗的患者。Peg-IFN和NAs的抗病毒机制是不同的。前者通过增强宿主免疫系统来对抗HBV，从而抑制HBV复制；后者主要通过抑制HBV DNA合成和干扰HBV逆转录酶活性发挥作用。因此，与NAs治疗相比，Peg-IFN治疗可诱导更大的宿主免疫激活，这可以解释Peg-IFN治疗患者队列抗-HBc定量水平为什么下降缓慢。对这种现象的另一种解释是NAs或Peg-IFN治疗可能对分泌抗-HBc的B细胞的频率或数量产生不同的影响。然而，这一假设需要在未来通过检查这些队列中B细胞表型的动态变化来验证。 

 

另外，该研究就抗-HBc定量水平与HBsAg清除的关系做了进一步研究，这是本文的亮点。研究结果中值得注意的是，较高的基线抗-HBc定量水平有利于PEG-IFN初始治疗组患者HBsAg下降和HBsAg清除，而对于PEG-IFN加用组患者，却不伴有HBsAg下降。推测可能与研究者将不同方案NAs患者放在一起进行分析有关。事实上，不同的NAs方案是否会混淆抗-HBc水平与临床疗效之间的关系，尚不清楚，还需要更多大样本的临床研究进一步确定和验证。本研究对于临床研究具有很好的借鉴作用。

 

参考来源

 

[1]Sylvia Brakenhoff, Jeffrey Oliviera, Robert J. De Knegt, et al. SERUM LEVELS OF ANTI-HBC ARE ASSOCIATED WITH RESPONSE TO PEGYLATED INTERFERON IN HBEAG-POSITIVE CHRONIC HEPATITIS B PATIENTS. AASLD2021, poster-723.