2022年1月美国胃肠病学会首次发布了《慢加急性肝衰竭临床指南》^[1]，该指南综合了最新的慢加急性肝衰竭（acute-on-chronic liver failure，ACLF）相关研究，总结了目前3个ACLF定义的特点，结合临床实际，提出了具有临床实践价值的推荐意见及核心观点，对指导ACLF临床诊疗管理具有非常重要的价值。

 

我国首都医科大学附属北京佑安医院肝病中心四科（疑难肝病及人工肝中心）段钟平教授、陈煜教授等人对该指南提出的ACLF定义、推荐意见、核心观点、证据总结进行了翻译，同时对指南内容进行了解读^[2]。《国际肝病》特此整理报道，前四期已分享指南亮点、ACLF的定义、推荐意见、核心观点和存在争议的问题，本期将介绍证据总结，包括ACLF定义、ACLF的诊断和预后生物标志物、器官衰竭相关问题，以及感染性诱发因素的引用证据。非感染性诱发因素、治疗、具体治疗和移植以外的其他干预措施或器官支持的证据总结详见下期。

 

证据总结

 

01 ACLF定义

 

证据总结：

 

慢性肝病患者可能进展为肝硬化，出现腹水、消化道出血、肝性脑病（HE）和/或肝肾综合征（HRS）定义失代偿期肝硬化。如果诱发事件（如病毒性肝炎、药物性肝损伤和酒精性肝炎）叠加在慢性肝病基础之上，导致肝内和肝外器官衰竭，称为ACLF。

 

EASL-CLIF和NACSELD对ACLF的定义要求存在器官衰竭。由于器官衰竭往往发生在晚期，尽管进行了积极治疗，这些定义下的ACLF可能是不可逆的。因此，此类ACLF定义可能会导致一种被动的、反应性的管理方式。特别是在患者是否应该接受早期肝移植还是应该将他们排除在移植之外的问题上，ACLF的多种定义会干扰多学科医疗团队的判断。

 

比较NACSELD和EASL-CLIF ACLF标准表明，NACSELD标准在预测7 d病死率方面优于EASL-CLIF ACLF标准，其具有显著增高的特异性、阳性预测值和总体准确度，两种标准的阴性预测值和敏感性相当。然而，在预测90 d病死率方面，NACSELD标准的敏感性和阴性预测值低于EASL-CLIF ACLF标准。因此，EASL-CLIF标准可能适用于优先选择肝移植的患者，而NACSELD标准可用于排除患者选择肝移植。患者在没有NACSELD ACLF但存在EASL-CLIF ACLF时的短期死亡风险相对较高，因此仍然需进行重症管理并考虑尽早肝移植治疗。当然，一些分级较高的ACLF（3个或更多器官衰竭）患者可能只能行姑息治疗。最近的证据表明，尽管进行48 h的重症监护，但当CLIF-C ACLF评分≥70时继续重症监护可能是徒劳的。

 

当前所有ACLF定义的共同特征包括慢性肝病的快速恶化和高死亡风险。然而，这些定义并不是用于定义疾病的，而是反映病情的预后。此外，目前ACLF的定义均未要求肝衰竭的可逆性，而可逆性的肝衰竭是“慢加急性”疾病区别于慢性终末期肝病的特征。无论是急性、慢性还是ACLF的患者，其肾衰竭和循环衰竭的标准是一致的。另一方面，急性肝功能衰竭需要凝血功能障碍、HE和肝功能衰竭来诊断，而在ACLF中，尤其对于EASL-CLIF定义，可以没有凝血功能障碍、HE和肝功能衰竭。

 

目前三个定义之间存在分歧的另一个原因是诊断或预后标准与定义标准之间存在差异（如亚太地区定义的腹水和黄疸以及EASL-CLIF和NACSELD定义的器官衰竭）。

 

02 ACLF的诊断和预后生物标志物

 

证据总结：

 

我们希望有能够诊断和预测预后的入院生物标志物。这些生物标志物应该有助于判断哪些患者将从重症监护中获益，哪些患者需要早期肝移植，哪些患者对再生治疗有反应，哪些患者从人工肝支持中获益以及哪些患者对于这类积极的医疗干预是徒劳的。目前有的ACLF诊断标准明确的指向器官衰竭，这导致了社区临床医师对其与肝硬化急性肝功能失代偿（AD）的鉴别相当混乱。除了发生在疾病晚期的器官衰竭外，客观生物标志物的缺乏也阻碍了ACLF的诊断。血清炎症和代谢组学研究发现，AD和ACLF患者之间存在差异，但两组之间上述指标结果仍有显著重叠。越来越多的证据表明，与没有ACLF的患者相比，ACLF患者的肠道菌群发生了改变，但与其他重症患者之间的重叠和混杂因素以及缺乏区分仍然是一个问题。最近的一项研究还表明，肝硬化ACLF患者与无肝硬化重症患者的预后相似。因此，我们需要ACLF 特异性诊断生物标志物，包括：①客观，②可靠，③具有ACLF特异性，能够区别AD以及无肝硬化重症患者，④易于转化为临床实践，⑤能够确定肝移植的最佳人群。

 

03 器官衰竭相关问题

 

（一）脑

 

证据总结：

 

脑衰竭是EASL-CLIF、NACSELD和APASL唯一定义一致的器官衰竭，被定义为Ⅲ级或Ⅳ级HE。来自欧洲和北美针对III/IV级HE的ACLF的研究表明，合并HE的患者比无ACLF的HE患者的预后更差。此外，一项北美的大规模研究也表明，无论其他器官衰竭如何，III/IV级HE是死亡的独立危险因素。这表明在住院的肝硬化患者中，脑衰竭是一个独立的预后标志。

 

HE的发病机制与高氨血症、全身炎症和肠道菌群失调有关。这些因素通常会因阿片类药物、苯二氮卓类药物、质子泵抑制剂（proton pump inhibitor，PPI）等伴随药物以及感染而加重。尽管HE是导致精神状态改变的主要原因，但肝硬化患者也容易发生与上述药物、感染、电解质紊乱、酒精和违禁药物以及卒中相关的精神改变。在诊断肝硬化患者的精神状态改变是由HE导致的之前，排除其他或者协同导致这些精神状态改变的原因非常重要。

 

对于有任何精神状态改变的肝硬化患者，需要同时执行以下4个步骤：①气道管理以预防吸入性肺炎的发生；②确认病情是否为HE（或必要时寻找其他原因）；③诱因的管理以及；④HE的经验性治疗。

 

（二）肾脏

 

证据总结：

 

肝硬化患者肾功能不全的定义最近发生了重大变化。ICA提出将肾功能不全分为急性和慢性两类（表1）。急性肾功能不全现更名为急性肾损伤（AKI），定义为在48 h内血肌酐（serum creatinine，SCr）上升≥0.3 mg/dl或在7 d之内SCr升至基线水平的1.5倍（表5）。AKI的严重程度是分期定义的。ICA将急性肾功能衰竭定义为≥2期AKI。以往肝硬化急性或1型HRS是功能性2期AKI（现在称为HRS-AKI）的一种特殊形式，此外也满足所有其他以往1型HRS诊断标准。EASL-CLIF 将肾功能衰竭定义为SCr≥2 mg/dl，而NACSELD将ACLF中的肾功能衰竭定义为任何需要进行RRT的肾功能不全患者 。

 

表1. AKI和HRS-AKI的定义

 

慢性肾脏病的定义是肾小球滤过率持续降低≤60 ml/min，持续≥3个月。CKD既可以是功能性的，相当于以往的2型HRS，主要在顽固性腹水患者中观察到；也可以与糖尿病肾病等结构性肾脏疾病相关。随着非酒精性脂肪性肝炎逐渐为肝硬化越来越常见的病因，同时合并糖尿病或高血压，其CKD的患病率不断上升。

 

应该注意的是，基线SCr水平较高的CKD患者具有更加严重的AKI病情。慢性肾脏病患者还可能出现肾功能急性恶化、肾前性氮质血症或细菌感染。这种肾功能的变化被称为慢性肾脏病急性发作（acute-on-CKD），定义为肾小球滤过率<60 ml/min，持续3个月以上的肝硬化患者（根据肾脏疾病公式中6-参数修正计算），在<48 h内SCr升高至1.5倍基线水平，或SCr上升≥0.3 mg/dl（≥26.5 μmol/L）。

 

血管收缩剂用于改善内脏和全身血流动力学，从而改善肾脏的灌注和功能。所有关于HRS-AKI药物治疗的研究都是在符合1型HRS（HRS-1）传统定义而非HRS- AKI新定义的患者中进行的。

 

全球最常用于治疗HRS-1的血管收缩剂是特利加压素，应答率高达44%。应答率取决于相关ACLF的严重程度，ACLF分级越高，其应答率就越低。目前的研究采纳的为长达14 d的血管收缩剂治疗方案，但如果在第4天的治疗没有反应（SCr降低不到25%），可以提前终止治疗。特利加压素的副作用包括导致冠心病或外周血管疾病患者缺血事件，使用特利加压素的益处应该与这些患者的缺血事件潜在风险相权衡。最新研究显示，特利加压素可能与呼吸系统基础疾病患者的呼吸衰竭相关，特别是在3级ACLF患者中，因此对此类患者需谨慎使用特利加压素。对特利加压素应答的患者提高了存活率，其中包括未完全逆转的HRS-AKI应答者。

 

对血管收缩剂无反应的患者，可将RRT作为一种过渡治疗手段，将肝移植作为改善肾功能障碍的最终治疗方案，而不符合移植条件者，则可行姑息治疗。

 

由于细菌感染是AKI的常见诱因，早期诊断和治疗细菌感染是预防AKI发生的关键。建议自发性细菌性腹膜炎（SBP）患者在使用抗生素的同时使用白蛋白，以预防HRS-AKI和继发器官衰竭，但不建议非SBP感染患者使用白蛋白。其他措施包括：①合理使用泻药和利尿剂；②大量穿刺引流时输注白蛋白；③确诊的消化道出血患者应及时治疗并使用抗生素预防；④避免使用肾毒性药物或造影剂；⑤对高危个体进行SBP的一级预防，对SBP第一次发作后的患者进行二级预防。

 

最近的数据表明，尽管预防性使用抗生素，10%接受一级预防的患者和22%接受二级预防的患者仍然发生SBP。由于反复发作的AKI可导致CKD的发生，而合并CKD的患者容易发生AKI，因此治疗CKD的病因以打破AKI-CKD的恶性循环十分重要。

 

（三）肺脏

 

证据总结：

 

由于ICU中的患者由重症监护专家而不是肝病专家治疗，因此本指南不会对通气阈值、升压支持和气管内插管提出具体建议。目前没有预防性使用抗生素来预防肝硬化患者呼吸机相关肺炎的数据。一项抗生素研究的荟萃分析中，预防性使用抗生素组早发VAP的发生率和ICU住院时间减少，对病死率或机械通气时间没有影响。ICU中大多数使用呼吸机的肝硬化患者可能会因为其他原因而使用抗生素。然而，预计常规使用抗生素并不会降低VAP的风险。

 

在一项多中心临床试验中，服用PPI的患者比服用H2受体阻滞剂的患者发生消化道出血的风险低，但差异很小。对于肝硬化患者，艰难梭菌感染率、ICU和住院时间并未受到降低胃酸药物类型的显著影响。在需要机械通气的ICU患者中，使用PPI预防应激性溃疡的治疗略优于H2受体阻滞剂。PPI的使用可能与腹泻的高风险相关，而H2受体阻滞剂可能与精神错乱的高风险相关。

 

（四）循环

 

证据总结：

 

循环系统衰竭是EASL-CLIF和NACSELD定义的ACLF的器官衰竭之一；EASL-CLIF将循环系统衰竭定义为使用多巴胺、多巴酚丁胺、去甲肾上腺素、肾上腺素或特利加压素，NACSELD将循环系统衰竭定义为在充分的液体复苏后，收缩压仍<60 mmHg或较基线水平下降≥40 mmHg。

 

当ACLF患者出现循环衰竭需要升压治疗时，应给予有效性和安全性均较好的去甲肾上腺素。在无法获得特利加压素的国家，也可以使用去甲肾上腺素将平均动脉压（mean artery pressure，MAP）提高10 mmHg来治疗HRS-AKI。此外，在治疗脓毒症引起的低血压时，这种升压药物可能有助于保护肾功能。一项荟萃分析研究发现，与单独使用去甲肾上腺素相比，特利加压素联合去甲肾上腺素并不能提高患者生存率。

 

随着肝硬化和门静脉高压的进展，MAP可能不断下降，多项研究显示高MAP对ACLF有保护作用。部分肝硬化患者发展为肝硬化性心肌病，更新的诊断标准如下：收缩功能障碍被定义为左心室射血分数为≤50%或绝对整体纵向应变<18%或>22%。但在肝硬化心肌病患者中，ACLF的风险及预后都没有得到系统的评估。当发生ACLF时，高血流动力状态与高死亡风险相关。这表明除CTP和肝脏疾病严重程度之外的其他指标如血流动力学可能与 ACLF预后密切相关。

 

（五）凝血

 

证据总结：

 

肝硬化患者的凝血功能异常十分常见，并在3种ACLF定义中的2种有描述；APASL关于ACLF凝血功能衰竭的定义为国际标准化比值（INR）≥1.5，EASL-CLIF则定义为INR>2.5或血小板≤20×109/L。然而，这两个参数均不能衡量凝血状态。因为最新数据表明，在不缺乏维生素K的情况下，INR与肝功能密切相关，但并不能准确地反映肝硬化患者的凝血功能。

 

血栓弹力图（TEG）和旋转血栓弹力图（ROTEM）是对试管中搅拌全血而产生阻力的血液黏弹性测试，因此比常规测量更具生理学意义。在代偿性肝硬化、失代偿性肝硬化或ACLF患者中，即使在INR升高的情况下，正常的TEG或ROTEM值可以指导手术患者避免输血。在静脉曲张和非静脉曲张出血的患者中，TEG指导的凝血评估可以显著减少输血量，但再出血的风险并没有改变。然而，当TEG或ROTEM值异常时，目前还没有制定指导输血类型和次数的临界值可参考。

 

当这些检测不可获取时，则应评估纤维蛋白原和血小板水平。目前研究并不支持在无出血或无侵入性操作的情况下进行预防性输血。ACLF发生时，TEG显示的低凝血状态与全身炎症反应密切相关。因此，排除ACLF患者的感染状态至关重要，对于低凝血状态的ACLF患者是否存在感染应保持高度的警惕性。

 

在无ACLF的肝硬化患者中，凝血系统会再平衡；但特定情况下，例如在门静脉系统等低流速和湍流区可以发生高凝状态。一项研究表明，与安慰剂组相比，接受低分子肝素治疗的患者不仅门静脉血栓发生率降低，失代偿率也较低。目前不能证明无血栓的肝硬化患者长期使用低分子肝素治疗是合理的；然而，对于急性血栓栓塞事件的患者，尤其是无禁忌证的症状性急性门静脉血栓形成的患者，应使用全剂量抗凝治疗。预防静脉血栓栓塞（VTE）的荟萃分析显示，住院的肝硬化患者比非肝硬化患者患静脉血栓栓塞的风险更高。一般来说，药物性VTE预防不会增加出血的风险；然而，近期出血和血小板明显减少（血小板<50×109/L）的患者不适合应用药物性VTE预防。在其他患者中，建议首选低分子肝素预防VTE，但目前缺乏对比预防药物种类和策略的系统研究。

 

04 感染性诱发因素

 

（一）感染

 

证据总结：

 

在西方国家，感染是ACLF的主要诱因，高达40%的ACLF患者由感染诱发。肝硬化感染的发病机制是多因素的，包括全身和胃肠道免疫状态的改变，肠道屏障的受损，菌群的改变，以及频繁的有创治疗、住院治疗和改变菌群的治疗。与健康人群相比，肝硬化患者的全身炎症因肠道菌群失调而加剧。这种生态失调与共生菌相对丰度较低（例如毛螺旋菌科、瘤胃球菌科）和致病菌相对丰度较高（例如肠球菌科、大肠杆菌科和链球菌科）相关。PPI和抗生素的使用以及多次反复入院进一步加重了这种情况，住院患者的肠道菌群失调程度最大。入院时微生物组成的改变是ACLF进展、器官衰竭和病死的独立危险因素。

 

肝硬化患者感染时可能没有典型的感染症状。在伴有感染的肝硬化患者中，发热者相对较少，而且由于肝硬化患者通常在基线时白细胞（WBC）计数偏低，因此患者“正常”的WBC计数可能是基线WBC计数的两倍甚至三倍。

 

因此，为预防ACLF发展，应对所有择期入院的肝硬化患者进行感染评估，并迅速使用抗生素。感染患者每延迟1 h使用抗生素，预后就会恶化，病死率也会更高。AKI、精神状态改变和器官衰竭通常是肝硬化患者感染的风向标。因为肝硬化患者的血清C反应蛋白、降钙素原和细菌DNA水平经常升高，尽管其持续的高水平与病死率相关，但不能轻易地诊断为感染。同样，入院时较高的中性粒细胞/淋巴细胞比值预示着死亡风险增加。

 

感染是ACLF患者的强烈不良预后因素。在一项2675例肝硬化非择期入院患者进行的研究中，40%的患者因急性感染入院或院内发生急性感染，感染的存在与患者显著降低的30天生存率相关。细菌感染是住院肝硬化患者中最常见的感染。在一项前瞻性跨国多中心研究中显示，入院时最常见的感染是SBP（23%）、尿路感染（19%）、皮肤/软组织感染（10%）、呼吸道感染（9%）和艰难梭菌（5%）。尽管近四分之一的患者没有检测出病原体，但革兰阳性菌（33%）比革兰阴性菌（27%）更常被确定为感染病原菌。

 

一线抗生素治疗应根据感染的病因和严重程度、感染的获得方式（社区获得性、与医疗保健相关的或医院获得性感染）以及当地耐药情况来确定。在过去90天内无医疗保健暴露的情况下，从入院后<48小时内诊断的感染为社区获得性感染。在过去90天内接触过医疗保健（透析、侵入性操作、长期住院/康复治疗）的患者，在入院后<48小时内被诊断为与医疗保健相关的感染。医院获得性感染是在入院后>48小时诊断出来的。医疗保健相关的感染，尤其是医院感染，更倾向于多重耐药菌，所以我们最初使用的抗生素方案对预后有显著的影响。因此，明确感染的时间和方式，对合理选择初始抗生素至关重要。使用新型聚合酶链式反应技术可以缩短识别病原菌和耐药情况的时间，从而缩短诊断和抗生素降级的时间。

 

（二）院内感染

 

证据总结：

 

据报道，16%左右的ACLF患者发生了院内感染，其中大部分是可以被预防的。鉴于这些感染出现的时间较晚并且病原微生物学发生了变化，往往比入院时就确诊或48小时内确诊的感染预后更差。

 

在院内感染中，尿路感染是最常见的（占1/3的肝硬化住院患者），其次是呼吸道感染以及SBP。根据NACSELD的治疗经验，医院感染更有可能是由万古霉素耐药的肠球菌属、艰难梭菌或真菌引起的。终末期肝病模型（MELD）评分>20、入院时伴全身炎症反应综合征（systemic inflammatory response syndrome，SIRS）以及已经接受HE治疗的患者，发生医院感染的风险更高。

 

由于尿路感染是一种常见的医院感染，而Foley导尿管的植入是导致尿路感染的最大风险，因此Foley导尿管不应该被用于监测尿量，也不应该仅仅因为活动受限原因而应用于患者。医院感染增加了ACLF发生的风险，但加强监测并未被证明可以降低风险或改善预后。

 

（三）真菌感染

 

证据总结：

 

真菌病原体是ACLF患者感染的一个重要来源，其中大部分是医院感染。据报道，肝硬化住院患者的真菌感染率从2%~15%之间不等。随着器官衰竭、ACLF诊断、ICU治疗、糖尿病、AKI、住院时间延长以及既往细菌感染病史等情况出现，真菌感染的可能性不断增加。既往细菌感染的类型不会增加真菌感染的风险，但抗生素的使用可能会加剧真菌的失调。微生物研究表明，念珠菌属引起的真菌感染最常见，并且导致的腹膜炎和真菌血症的病死率也是最高的。

 

真菌感染往往得不到诊断，导致很高的病死率和ACLF负担，以及更高的从LT等待名单中删除的可能性。尽管半乳甘露聚糖指数和1,3-β D葡聚糖是真菌感染的辅助指标，具有很高的敏感性，但它们的特异性有限，仅在小范围内进行过研究，因此需要更好的真菌感染快速诊断方法来预防ACLF。

 

（四）药物和预防

 

证据总结：

 

预防SBP：SBP的二级预防明确降低了SBP复发的风险，进而改善了预后。此外，我们需要常规治疗，以降低多药耐药发生率。虽然大部分研究证实了每日使用诺氟沙星的有效性，但在无法获取此药的地区，可以使用环丙沙星或甲氧苄啶-磺胺甲恶唑作为替代方案。目前没有研究表明哪种治疗方案更加优越。根据中东地区的对不同SBP预防类型进行亚组分析的队列研究和随机试验表明，利福昔明可能与其他用于SBP预防的抗生素一样有效，而且可能更具优越性，但需考虑到这些国家可能存在不同的细菌耐药模式。目前一旦接受SBP预防的患者出现耐药性感染，尚无SBP二级预防的指南。

 

值得注意的是，一级预防是在需要进行肝移植的进展期丙型肝炎患者MELD评分较低的情况下进行研究和推荐的；目前由于等待移植的时间更长，所以我们可能需要重新评估SBP一级预防的适应症和药物。

 

PPI治疗：PPI已被证明会增加肝硬化患者的感染率。由于感染是北美和欧洲ACLF的头号诱因，降低肝硬化患者的感染率势在必行。由于PPI损害了中性粒细胞的氧化爆发，并进一步损害肝硬化患者的免疫功能，此外还对肠道菌群有严重但可逆转的影响，这也与肝硬化患者的并发症相关。因此，PPI仅适用于治疗那些无法使用其他类型胃酸抑制剂的患者，并且一旦治疗完成，立即停药或换药。例如，PPI适用于消化性溃疡和糜烂性食管炎以及对H2受体阻滞剂无效的胃食管反流病。

 

非选择性β受体阻滞剂（NSBB）：在一项非随机对照研究中，接受NSBB治疗的ACLF患者的病死率低于未接受NSBB治疗的患者。在一项随机对照试验（RCT）中，与安慰剂组相比，卡维地洛提高了ACLF住院患者28 d而非90 d的无移植生存率。NSBB明确适用于预防原发性和继发性静脉曲张破裂出血，而且还可以减少细菌易位，但在临床实践中ACLF患者往往难以耐受具有临床意义的NSBB治疗剂量。

 

他汀类药物：他汀类药物可延缓肝纤维化的进展，预防肝硬化患者的失代偿，并降低慢性肝病患者的病死率。他汀类药物的年累积使用可以独立降低CTP-A和CTP-B肝硬化患者的病死率。尽管人们对他汀类药物在ACLF患者中的作用知之甚少，但在最近的一项脂多糖诱导的ACLF大鼠模型研究中，辛伐他汀预处理可降低门静脉压力、炎症和氧化反应，从而提高生存率。然而，我们必须注意到他汀类药物在ACLF患者中的剂量相关性肝毒性，因为最近对CTP-B和CTP-C肝硬化患者的随机试验显示，每天服用40 mg辛伐他汀的患者的丙氨酸氨基转氨酶（ALT）升高，而每天服用20 mg辛伐他汀或服用安慰剂的患者未见此结果。

 

利福昔明：利福昔明可以显著降低HE的复发率。在一项荟萃分析中，尽管纳入的大多数都是小规模、非随机或者不允许利福昔明用于HE的研究，但发现使用利福昔明预防SBP要优于不使用抗生素，与口服喹诺酮效果相当。

 

静脉药物的钠负荷：对有腹水史的患者选择抗生素时，应当考虑钠负荷。至少应要求药房尽可能减少/浓缩所有的静脉注射药物，或尽可能改用5%的葡萄糖。

 

未完待续

 

参考文献：

 

[1] Bajaj JS, O'Leary JG, Lai JC, et al. Acute-on-chronic liver failure clinical guidelines[J]. Am J Gastroenterol, 2022, in press. DOI: 10.14309/ajg.0000000000001595

 

[2] 陈煜,段钟平.美国胃肠病学会《慢加急性肝衰竭临床指南》解读.中华肝脏病杂志.2022.2;30(2):204-206. DOI: 10.3760/cma.j.cn501113-20220126-00046