编者按

 

2020年中国癌症新发数据显示，原发性肝细胞癌（以下简称“肝癌”）新发41万例，死亡39万例。肝癌根治性切除（R0切除）是能够治愈肝癌的主要方式，切除术后5年生存率40%～65%。然而，肝癌切除术后5年复发率亦高达50%～70%，严重阻碍了外科手术的长期疗效。上海东方肝胆外科医院的杨田教授联合国内多家中心发起了一项术后预防性放疗改善窄切缘肝切除肝癌患者长期预后的真实世界研究，在正在召开的第31届亚太肝脏研究学会（APASL）年会上，杨田教授口头报告了该项研究的主要成果（大会摘要号：OP-0530），受到了广泛关注。本刊特邀请杨田教授对该研究进行了精彩介绍及点评。

 

 

研究背景

 

肝癌是常见的消化系统恶性肿瘤，如何降低肝癌术后复发的发生率是提高肝癌切除术长期预后的关键。除了抗肝炎病毒治疗能够有效降低肝炎相关性肝癌术后复发率，目前其他预防复发的策略尚未取得广泛认同，其中包括术后预防性经导管动脉化疗栓塞（TACE）治疗、术前TACE新辅助治疗、术后靶向和免疫等系统治疗、术后中医药治疗等。

 

肝切缘距离肝癌组织的宽窄程度与肝癌术后复发密切相关，尽可能做到宽切缘（> 1 cm）是外科医生的理想追求；但是临床现实中，由于肿瘤靠近肝内大血管分支、肿瘤位于中肝叶或尾状叶等特殊位置、肝硬化程度重需要尽可能保留有功能正常肝组织等原因，窄切缘（<1 cm）甚至出现R1切除（镜下切缘阳性）并不少见。因此，这类窄切缘肝切除的肝癌患者术后易发生复发转移，其复发率甚高。

 

术后辅助放疗是指在手术治疗后给予的局部放疗，在实体肿瘤如乳腺癌、肺癌、膀胱癌等术后窄切缘或镜下切缘阳性的患者中已被广泛应用。理论上，放疗能利用高能射线杀死隐匿微转移灶及切缘附近残存肿瘤细胞，从而提高肿瘤局部控制，改善患者预后。然而，目前有关肝癌术后辅助治疗的循证医学证据尚不充分，相应的指南与共识仍较为欠缺，亟需高质量的研究来评估窄切缘或镜下切缘阳性的肝癌患者术后辅助放疗的潜在生存获益。

 

基于此，该项多中心回顾性研究募集了国内数个中心的临床资料，使用倾向匹配分析（Propensity score matching, PSM）方法，探讨了术后辅助放疗对窄切缘肝癌患者（切缘<1 cm的R0切除以及镜下切缘阳性的R1切除）的长期预后的影响，以期对该类临床上不少见的肝癌手术患者的诊治提供借鉴和参考。

 

研究方法

 

本研究连续性回顾了2011年1月至2020年12月在中国的10家医院接受根治性切除的肝癌患者。患者纳入条件为：1）年龄>18岁；2）接受根治性肝切除术但镜下切缘阳性或窄切缘（0.1～1.0cm）；3）无门静脉癌栓或远处转移；4）无任何形式的新辅助治疗。

 

排除条件为：1）复发性肝癌；2）R2切除；3）肿瘤破裂。通过倾向性评分匹配，比较术后放疗组和未放疗组的总生存期（Overall survival，OS）和无复发生存期（Recurrence-free survival，RFS）。

 

研究结果

 

倾向性匹配前后患者基线特征

 

该研究共纳入了683名行窄切缘肝切除的肝癌患者，其中82名患者在术后接受了辅助放射治疗。两组患者基线特征如表1所示。其中，辅助放疗组行R1切除的比例明显高于未行辅助放疗组（31.7%和8.5%，P<0.001）。采用1:1倾向性匹配后，得到78对患者的临床资料，匹配后两组间的基线特征达到良好平衡。

 

表1. 倾向性匹配前后患者基线特征

 

匹配前后的组间生存对比分析

 

在倾向性匹配前，辅助放疗组的总死亡率和总复发率分别为47.6%和61.0%，而未行辅助放疗组分别为52.4%和65.9%。辅助放疗组的中位OS和RFS分别为72.6和35.6个月，而未行辅助放疗组分别为63.3和30.7个月，两组间的差异均无统计学意义（P>0.05）（图1所示）。

 

图1. 倾向性匹配前OS（图A）及RFS（图B）

 

在倾向性匹配后，辅助放疗组的总死亡率和总复发率分别为46.2%和59.0%，均明显低于未行辅助放疗组（62.8%和79.5%，P值均<0.05）。辅助放疗组的OS和RFS分别为72.5和37.3个月，均明显高于未行辅助放疗组（52.5和24.0个月，P值均<0.05），如图2所示。

 

图2. 倾向性匹配后OS（图C）及RFS（图D）

 

通过单因素及多因素Cox回归分析，调整了其他危险因素后，本研究表明术后辅助放疗是窄切缘肝切除肝癌患者术后OS和RFS的独立保护因素，可以降低该类患者术后的死亡和复发风险的概率均为18%（P=0.022；P=0.015）。

 

亚组分析

 

在匹配后的队列中，研究者根据切缘状态又进行了亚组分析。在切缘<1 cm的R0切除患者中，术后辅助放疗组的中位OS和RFS为78.1和37.3个月，而未行术后辅助放疗组为52.5和27.4个月（图3）；在R1切除患者中，术后辅助放疗组的中位OS和RFS为64.8和34.9个月，而未行术后辅助放疗组为48.9和19.9个月（图4）。

 

图3. 倾向性匹配后切缘<1 cm的R0切除患者的OS（图A）及RFS（图B）

 

图4. 倾向性匹配后R1切除患者的OS（图C）及RFS（图D）

 

研究结论

 

该研究为一项基于中国人群的多中心回顾性研究，采用倾向性匹配分析方法消除组间的选择偏倚，使得基线特征得到平衡后进行比较，增加了统计学的可信度，弥补了回顾性研究的不足。此外，和既往不多的同类研究相比，多中心的研究性质增加了研究的亮点，而其配对前和配对后的样本量亦显得相当可观。

 

该研究结果表明，对于临床上常遇到的行窄切缘肝切除的肝癌患者而言，术后术区辅助放射治疗可显著降低术后复发的发生，提高患者的总生存率。因此，这项研究对该类患者的临床诊治显著显示的临床指导意义。

 

研究者说

 

宽切缘（>1 cm）的R0切除是肝癌切除手术的最佳选择。然而在真正的临床中，由于肿瘤靠近肝内大血管分支、肿瘤位于中肝叶或尾状叶等特殊位置、肝硬化程度重需要尽可能保留有功能正常肝组织等原因，窄切缘（<1 cm）甚至出现R1切除（镜下切缘阳性）并不少见。这类窄切缘肝切除肝癌患者的术后复发率相当高，尤其是切缘局部复发的问题。

 

放射治疗作为肿瘤的三大治疗手段之一，其作用机制是放射线破环肿瘤细胞的双螺旋DNA结构，使细胞失去增殖能力，从而杀死肿瘤细胞，控制肿瘤生长，改善患者预后。术后辅助放疗是对瘤床、残存肿瘤、具有转移危险的淋巴引流区等进行挽救或预防性照射，以提高局部控制率，预防术后复发。目前，国内外一些学者提出术后辅助放疗预防肝癌术后复发，但适用人群未形成统一意见。

 

本研究基于一个中国多中心大样本的研究队列，通过倾向性匹配分析的方法，对辅助放疗组和未行辅助放疗组进行匹配，使得两组人群的混杂因素得到均衡，从而尽可能降低了选择性偏倚的干扰。该研究结果表明，术后辅助性术区放射治疗可显著降低术后复发率，提高总生存率。我们期待今后能够能有大样本的随机对照试验进一步验证本项研究的结论。

 

 

专家简介

 

杨田

 

上海东方肝胆外科医院副主任医师、副教授、硕士生导师、肝外二科副主任、中心实验室主任

 

中国临床肿瘤学会（CSCO）青年委员会常务委员

 

中国临床肿瘤学会（CSCO）HCC专家委员会委员

 

国际肝胆胰协会中国分会（CCIHPBA）总秘书

 

中华消化外科菁英会传媒和教育学组委员兼副组长、胆道学组委员

 

美国纽约西奈山医学院高级访问学者

 

HPB、Translational Oncology、JCTH、《中华消化外科杂志》等20本国内外专业期刊编委

 

军队青年科技英才、上海市曙光学者、上海市杰出青年医学人才、上海市浦江人才、上海市青年拔尖人才、上海市青年科技启明星、上海市卫生系统优秀青年人才、军队优秀专业技术人才

 

首届人民好医生“金山茶花”杰出贡献奖、上海市“银蛇奖”二等奖、全国吴孟超医学青年奖

 

第一/通讯（含共同）作者在J Hepatol，Gut，Hepatology，JAMA Surg，Ann Surg，Adv Mater，Small等发表SCI论著95篇，总IF>560分，IF>10分13篇，最高30.85分（封面文章）

 

主持国家自然科学基金4项、省部级基金8项，授权国家发明专利3项、软件著作权专利16项

 

上海市科学技术奖一等奖2项，江苏省医学科技奖二等奖1项