编者按

 

重症酒精性肝炎（Severe Alcoholic Hepatitis，SAH）是发生在酒精性肝炎及酒精性肝硬化基础上的严重疾病类型，临床表现为黄疸迅速加深及凝血功能衰竭，发病急，病势骤猛，救治困难且死亡率高。皮质类固醇治疗为SAH特异性治疗手段，能有效降低约60%患者的28天死亡率，可为挽救患者生命赢得宝贵时间。因此，预测SAH患者基线时对激素是否有应答的方法学研究至关重要。在第31届APASL年会上，印度新德里肝胆研究所Manisha Yadav报告了一项研究（大会摘要号：OP-0975），揭示血浆代谢表型与激素应答及预后密切相关。本刊特邀中国医科大学附属第一医院王炳元教授针对该项研究进行了深度点评。

 

研究方法

 

研究共纳入223例SAH患者，其中70例为研究组[50例有应答者（R）和20例无应答者（NR）]，153例为验证组（136例R，17例NR）。采用超高效液相色谱法和高分辨率质谱法研究血浆代谢表型，以确定基线时激素无应答者。

 

研究结果

 

在代谢组学/生化/光谱数据库中的713种已标记的特征中，8种血浆代谢物可已显著区分激素无应答者，其中包括：高尿胆素（13倍）、硫酸胆固醇（6.9倍）、AMP（4.7倍）、N-甲氨基-L-谷氨酸（4.3倍）、色氨酸（4.7倍）和低4-咪唑乙酸盐（10倍）、尿氨酸（2.2倍）和胸腺嘧啶（2.4倍）水平。此外，血浆尿胆素原、AMP和硫酸胆固醇可区分死亡者（P<0.01）。于无应答组相比，应答组的代谢物水平变化更大（P<0.05）。分析表明，与NR和死亡率相关的代谢物及其相关通路与疾病严重程度相关（r>0.7；P<0.01）。

 

在验证队列中，血浆尿胆素原（C05791）的基线水平在预测NR方面显示出较高的可靠性（AUC=0.94，0.91~0.97），并且对死亡率预测的风险比为1.5（1.2~1.6）。C05791切点值为10 log时可准确地区分死亡者（P<0.01）；使用基于随机机器学习模型显示，有98%的准确性、99%的敏感性和98%的特异性。

 

（图表引自大会摘要）

 

研究结论

 

该项研究结果表明，血浆代谢组学特征可以预测SAH患者治疗前的类固醇反应和疾病转归，基线血浆尿胆素水平可用于确定皮质类固醇反应。

 

专家点评

 

国外学者研究认为，皮质类固醇治疗SAH仅能有效降低约60%患者的28d死亡率。既往应用里尔（Lille）评分来预测患者对激素的敏感性，类固醇治疗7 d，如果里尔评分>0.45，说明患者对激素治疗无应答，立即停用并改用其他的临床治疗方法，比如人工肝、肝移植等。如果里尔评分<0.45，说明患者对激素治疗有应答，继续用至28d，停药或减量停药。

 

即便如此，激素治疗组90 d和1 年时的生存率与非激素治疗组的患者也没有区别，但毕竟对激素有应答能够降低28 d死亡率，给临床后续的治疗争取了进一步选择治疗方法的时间。及时筛选出激素应答者，增强临床医生对治疗的信心，及时预防激素的副作用，患者可以得到良好的结局，避免患者进入肝移植行列。对激素无应答者可尽早纳入临床试验，或者进行肝移植，减少肝衰竭等严重的不良预后。因此，预测SAH患者基线时对激素是否有应答的方法学研究至关重要。

 

2018年，印度新德里肝胆研究所的Maras JS等的研究团队，采用超高效液相色谱法和高分辨率质谱法对SAH患者的基线尿液代谢组进行了研究，筛选出9种与线粒体功能相关的尿液代谢物，能够显著区分激素无应答者，尤其是乙酰-L-肉碱（12倍）、辛烷基肉碱（4倍）、癸酰肉碱（4倍）和α-酮戊二酸（2倍）水平增加等意义更大。在验证队列中，基线尿乙酰-L-肉碱的ROC为0.96（0.85-0.99），预测SAH患者死亡率的危险比为3.5（1.5-8.3）。

 

在本次会议APASL会议上，该团队用同样的方法研究了基线时激素无应答的SAH患者血浆代谢表型。研究共纳入223例SAH患者，其中70例为研究组（50例有应答者和20例无应答者）；验证组153例（应答者和无应答者分别为136例和17例）。在713个注释特征（代谢组学/生化/光谱数据库）中，筛选出高尿胆素原（13倍）、硫酸胆固醇（6.9倍）、AMP（4.7倍）、N-甲氨基-L-谷氨酸（4.3倍）、色氨酸（4.7倍）和低4-咪唑乙酸盐（10倍）、尿氨酸（2.2倍）和胸腺嘧啶（2.4倍）等8个血浆代谢物可以显著区分无应答者。

 

在验证队列中，基线血浆尿胆素原在预测激素无应答方面显示出较高的可靠性（AUC=0.94，0.91-0.97），预测死亡率的风险比为1.5（1.2-1.6）；在10个对数（任意单位）截止点（15.65）可靠地区分了 非幸存者（P<0.01），远远高于MELD（3.12）和DF（1.22）。基于随机森林机器学习模型显示了98%的准确性、99%的灵敏度和98%的特异性。该研究结果提示，血浆代谢组学特征可以预测SAH患者治疗前的类固醇应答和疾病转归，尤其是基线血浆尿胆素原预测效果更好。

 

目前的多数研究都集中于脂质代谢、胆汁酸稳态、蛋白质利用、葡萄糖处理、氧化应激和炎症的代谢组学变化，常用于预测SAH患者疾病严重程度和生存期。利用SAH患者血浆代谢表型区分基线时对激素是否应答的研究，相应的文献报道极少。

 

这项研究给临床研究拓宽了思路，对SAH患者的临床治疗方案制定具有重要的指导作用。因为早期筛选出对激素无应答的患者，既能够减少7d的激素试验治疗给患者带来的不良风险（特别是其中的感染机会增加，感染本身就可以是SAH患者致死结局的原因之一），又能够使其尽快进入肝移植分配名单，因为SAH患者的肝移植预后不亚于其他原因导致的终末期肝病。但是，该研究仅仅是一个单中心的初步尝试，还需要多中心的SAH患者队列验证。

 

参考文献

 

[1] Thursz MR, Richardson P, Allison M, et al. Prednisolone or pentoxifylline for alcoholic hepatitis. N Engl J Med. 2015 Apr 23;372(17):1619-28.

 

[2] Maras JS, Das S, Sharma S, et al. Baseline urine metabolic phenotype in patients with severe alcoholic hepatitis and its association with outcome. Hepatol Commun. 2018 Apr 16;2(6):628-643.

 

[3] Rachakonda V, Gabbert C, Raina A, et al. Serum metabolomic profiling in acute alcoholic hepatitis identifies multiple dysregulated pathways. PLoS One. 2014 Dec 2;9(12):e113860.